PAYLAŞ

SIBO (İnce Bağırsakta Aşırı Bakteri Üremesi) 1. BÖLÜM

Bu makale 192265 kişi tarafından görüntülenmiştir.

 

                                                  Yazarlar: Op.Dr.Tayfun Balım Beyin Cerrahisi Uzmanı BİRİNCİ BÖLÜM  Dr.Gökşin Balım İç Hastalıkları Uzmanı 

SIBO (İnce Bağırsakta Aşırı Bakteri Üremesi)

Sindirim sistemiyle ilgili şikayetlerin ön planda olduğu ve vücudun değişik sistemlerini de olumsuz etkileyen klinik tablolarla son yıllarda daha sık karşılaşır olduk. Bu hastaların spesifik olmayan şikayetlerine semptomatik tedavilerle çare bulunamamakta ve çok sayıda hasta ne yapacağını bilemez bir durumda sağlık sorunlarıyla mücadele etmeye çabalamaktadır. Ana akım tıp ekolü yakın zamana kadar geçirgen bağırsak sendromu (leaky gut) tanısını bile reddederken son yıllarda varlığı tam anlamıyla kabul edilmeyen bu tanılara başka yenileri de eklenmeye başladı. SIBO da bunlardan bir tanesidir.

SIBO kelimesi “Small Intestinal Bacterial Overgrowth” kelimelerinin baş harflerinden oluşan bir kısaltmadır.  Bu kelimeyi “ince bağırsakta aşırı bakteri üremesi” olarak Türkçe’ye çevirebiliriz. Konunun bundan sonraki bölümlerinde biz de bu hastalığın adını SIBO kısaltması ile kullanacağız. SIBO’nun görülme sıklığı hakkında kesin bir veri yoktur ancak düşünülenden daha yaygın olduğunu kendi klinik tecrübelerimize dayanarak söyleyebiliriz.

Konunun detaylarına girmeden önce SIBO’nun sık görülen belirtilerini maddeler halinde sıralayalım. Böylece bu konunun sizinle ilgili olup olmadığını değerlendireceğinizi ve yazının devamını da bunu dikkate alarak okuyacağınızı düşünüyoruz. 

SIBO belirtileri nelerdir?  

SIBO bazı hastalarda hafif belirtilerle seyredebilir. Belirtilerin hafif olduğu bu vakalarda çoğu zaman SIBO teşhisi gözden kaçabilmektedir. Bazı vakalarda ise kronik ishal, kilo kaybı, beslenme yetersizliği ve malabsorpsiyona (emilim yetersizliği) kadar giden birçok farklı şikayetlerle hastalık kendisini gösterebilmektedir. SIBO’da sık karşılaşılan şikayetler aşağıda sıralanmıştır.

- Karın ağrısı ve karında huzursuzluk

- Karında şişkinlik (abdominal distansiyon)

- İshal, kabızlık veya dışkı formundaki değişiklikler

- Gazlanma

- Bulantı, kusma

- Kilo kaybı ve/veya kilo alamama

- Vitamin ve mineral eksikliklerine ait belirtiler

- Malnutrisyon (Besin emiliminin yetersizliği)

- Eklem ağrısı

- Yorgunluk

- Döküntüler, egzema

- Akne

- Astım

- Depresyon

- Rosasea (1)

- İrritable Bağırsak Sendromu-İBS (2)

- Otoimmün hastalıklar (özellikle haşimato) (3)

- Huzursuz Bacak Sendromu (4)

Eğer yukarıdaki şikayetlerden veya kronik hastalıklardan bazılarını uzun süreden beri yaşıyorsanız ve tedavi konusunda başarılı bir sonuca ulaşamadıysanız şikayetlerinizin SIBO ile ilişkili olabileceğini aklınıza getirmenizi tavsiye ediyoruz.

SIBO nedir, nasıl ortaya çıkar?

SIBO’nun ne olduğunu ve nasıl ortaya çıktığını tam olarak anlatabilmek için önce size sindirim sisteminin anatomisi ve sindirim fizyolojisi hakkında biraz temel bilgi vermemiz gerekiyor.

Sindirim sistemi ağızda başlayıp anüste sonlanır ve arka arkaya dizilmiş olan bölümlerden oluşur. Sindirim kanalını oluşturan bu bölümler birbiri ile entegre olarak çalışır. Bu sistemin herhangi bir bölümünde bir sorun olması durumunda tüm sindirim işlevi bir bütün olarak bu durumdan olumsuz olarak etkilenir.

İnce bağırsaklar midenin çıkışından itibaren başlar ve kalın bağırsağın başlangıcı olan çekum’a kadar uzanır. Uzunluğu 6 metredir. Anatomik olarak 3 bölüme ayrılır. Mideden hemen sonra başlayan duodenum (onikiparmak bağırsağı) ince bağırsağın ilk bölümüdür. Duodenumdan sonraki ikinci kısım jejunum ve üçüncü kısım ise ileum olarak adlandırılır. İleumdan sonra kalın bağırsağın ilk kısmı olan çekum gelir. İleum ile çekum arasında tek yönlü çalışan bir kapak vardır. Buna “ilioçekal kapak” veya “ilioçekal valvül” adı verilir. İlioçekal kapak sindirilerek ince bağırsaktan (ileum) kalın bağırsağa (çekum) geçen gıdanın tekrar geriye doğru dönüşünü engelleyen önemli bir yapıdır. Bu kapağın SIBO ile olan önemli ilişkisini konumuzun ilerleyen kısımlarında daha ayrıntılı olarak ele alacağız.

İnce bağırsağın gıdaların sindirimi ve besin unsurlarının emiliminde önemli görevleri vardır. İnce bağırsaklar bağışıklık sistemi hücrelerinden oluşan yaygın bir lenfoid hücre ağını da içermesi sebebiyle ayrıca bağışıklık sisteminin de önemli bir parçasıdır. İnce bağırsak florasını oluşturan bakterilerin sayısının ve çeşidinin dengeli olması genel sağlık için çok önemlidir. Flora sağlıklı ise ince bağırsağa başka zararlı bakterilerin yerleşmesine izin vermez. İnce bağırsak florası K vitamini, B12 ve folat gibi vücut için elzem olan vitaminlerin sentezinde de görev alır. Sağlıklı bir sindirim fonksiyonunu yerine getirebilmek için ince bağırsağın yapması gereken kasılmaların ve gıdaları ileriye doğru ilerleten periyodik hareketlerin oluşmasında da buradaki bakterilerin önemli bir etkisinin olduğu gösterilmiştir. Yani ince bağırsaktaki bakteri florası bozulduğunda bağırsak hareketleri de bozulmakta ve ince bağırsağın ve dolayısı ile tüm sindirim sisteminin işlevi bu durumdan olumsuz olarak etkilenmektedir.

Gerek ince bağırsak, gerekse kalın bağırsakta belli bir sayıda bakteri bulunması normaldir. Ancak bu bakterilerin türleri ve sayıları birbirinden farklıdır. Örneğin ince bağırsağın ilk kısımlarında 1 mililitre sıvı içinde 103 (10.000) den daha az bakteri bulunurken kalın bağırsakta ise mililitrede 108 ‘den (1.000.000.000) daha fazla bakteri yaşar (5). İnce bağırsak bakteri kolonisi gram pozitif ve aerobik bakterilerden oluşurken kalın bağırsaklarda daha çok gram negatif ve anaerobik bakteriler bulunur. İnce bağırsaktaki bakteri sayısının olması gereken seviyenin çok üzerinde artması ve/veya ince bağırsakta olmaması gereken bakteri türlerinin bu bölgede yerleşim göstermesi durumu SIBO olarak adlandırılmaktadır. (6)

Sağlıklı bir vücutta ince bağırsak florasındaki bakterilerin sayısının mililitrede 103 ’ün üzerine çıkmaması gerektiğini yukarıda söylemiştim. SIBO vakalarında ise ince bağırsakta mililitreye düşen bakteri sayısının 105–106 ‘dan daha fazla olduğu belirtilmektedir (7),(8),(9). Buradaki asıl sorun ince bağırsakta zaten var olan bakteri türlerinin sayıca artmış olması veya ince bağırsağa ait olmayan bakteri türlerinin ince bağırsağa yerleşerek çoğalmasıdır. Yapılan araştırmalarda SIBO’da izole edilen bakterilerin aslında ince bağırsak florasındaki normal bakteriler, ağız ve boğaz boşluğu (orofaringeal) veya kalın bağırsak florasındaki bakteriler olduğu görülmüştür (10).

Sağlıklı bir fizyolojik işleyişte kalın bağırsak ve ağız, boğaz boşluğunda yer alan bakterilerin ince bağırsağa yerleşmesi mümkün değildir. Normal şartlarda ince bağırsakta bulunmaması gereken bakteri türlerinin ince bağırsağa yerleşmesi ve sayılarının artması sonucunda ince bağırsağın hem yapısının, hem de fonksiyonlarının bozulduğu gösterilmiştir. İnce bağırsak mukozasının yapısının bozulması sonucunda hem sindirim fonksiyonu bozulmakta hem de yetersiz sindirim sonucunda besin unsurlarının emilimi olumsuz etkilenmektedir. Mukoza bütünlüğünün bozulması bağırsak geçirgenliğine de yol açabilmektedir (leaky gut). Tam sindirilmemiş olan protein yapısındaki moleküller ince bağırsaktan kan dolaşımına kolayca geçtiğinde bağışıklık sistemini aşırı uyararak enflamasyona ve gıda intoleranslarına yol açabilmektedir. Aşırı immün yanıtın uzun süre devam etmesi ise otoimmün hastalıklara yol açabilmektedir. 

İnce bağırsak bakterilerinin görevleri nelerdir?

Sağlıklı bir sindirim fonksiyonunun yerine getirilmesinde ince bağırsak bakterilerin önemli etkilerinin olduğu gösterilmiştir. Peki, bu yararlı bakterilerin işlevleri nelerdir?

- İnce bağırsak florasındaki bakteriler gıdaların sindiriminde ve besin maddelerinin emiliminde önemli bir bir rol oynarlar. Ayrıca kısa zincirli yağ asidi sentezi, folat, B12 ve K2 vitamini gibi vitaminlerin sentezini de flora bakterileri yaparlar.  

- İnce bağırsak florası sağlıklı ise mideyi aşarak ince bağırsaklara kadar ulaşan patojenik bakterilerin ve mayaların buraya yerleşebilmeleri mümkün değildir.  

- İnce bağırsaktaki sağlıklı floranın en önemli işlevlerinden bir tanesi ise ince bağırsak hareketlerinin düzenlenmesine olan etkisidir. Midenin boşalması ve gıdaların tüm sindirim kanalı boyunca ilerlemesi sıkı bir şekilde koordine edilen bir dizi işlem sonucunda gerçekleşir. İnce bağırsak duvarındaki periyodik kasılma hareketleri ve dalgalar halinde ilerleyen kas aktivitesi sayesinde bağırsak içeriği ve patojenik maddeler ince bağırsaktan kalın bağırsağa doğru ilerletilir. Bunu sağlayan mekanizmaya “göç edici motor kompleks” veya kısaca “MMC” (Migrating Motor Complex) adı verilir. Göç edici motor kompleks işlevinin bozulması SIBO açısından çok önemli bir unsurdur (11),(12). MMC ile ilgili bu konuyu yazımızın ilerleyen bölümlerinde daha detaylı ele almak üzere şimdilik burada kesiyoruz.

İnce bağırsaktaki aşırı bakteri üremesi ne tür sorunlar yaratır?

Konunun başında SIBO’ya ait şikayetleri maddeler halinde sıralamıştık. İnce bağırsakta aşırı bakteri üremesinin en fazla rahatsızlık veren belirtilerinin başında gazlanma ve ishal gelmektedir. Oluşan gazın türüne göre SIBO’yu 2 gruba ayırabiliriz (SIBO-D ve SIBO-C). Bunlardan bir tanesi hidrojen gazının baskın olduğu, diğeri ise metan gazının baskın olduğu durumdur. Çoğalan bakterilerin türlerine göre üretilen gaz hidrojen gazı veya metan gazı olabilir. Hidrojen gazı üreten bakteriler çoğalırsa bu durum daha çok ishale (Diyare) yol açar. Diyare ile seyreden SIBO tablosuna kısaca SIBO-D diyenler de vardır. SIBO-D vakalarında ince bağırsakta aşırı üreyen patojen bakteriler gıdaları tahriş edici veya toksik yapıdaki maddelere dönüştürür. Ortaya çıkan bu irritan maddelerin ince bağırsağın iç tabakasını tahriş ederek ishale neden olduğu düşünülmektedir. Metan gazı üreten bakterilerin çoğalması durumunda ise kabızlık (Constipation) ortaya çıkabilir. Kabızlıkla seyreden SIBO tablosuna ise tanımlayıcı olması açısından kısaca SIBO-C de denilmektedir. SIBO-C vakalarında emilen metan gazı akciğerler yoluyla atılırken ağız kokusuna da sebep olabilir.

Çoğalan bakterilerin türlerine göre SIBO hastalarında daha başka belirtiler de ortaya çıkabilmektedir (10). Sindirim sırasında safra salgısıyla birlikte safra tuzları da oniki parmak bağırsağına (duodenum) boşalır. Safra tuzları yağların sindirilmesinde görev alır. İnce bağırsakta safra tuzlarını parçalayarak işlev göremez hale getiren bakterilerin çoğalması durumunda yağların sindirimi ve emilimi bozulur ve buna bağlı olarak yağlı ishal durumu ortaya çıkabilir. Bu hastalarda yağ emiliminin bozulması yağda eriyen A, D, E ve K vitaminlerinin eksikliklerine de yol açabilir.

Eğer ince bağırsakta karbonhidratları kısa zincirli yağ asitlerine metabolize eden ve gaz üreten bakteriler çoğalırsa hastalarda bu kez de ishal olmaksızın karında şişkinlik şikayeti ortaya çıkabilmektedir. Eğer ince bağırsakta “klebsiella” türü bakteriler artarsa bu bakterinin ürettiği toksinler sebebiyle bu kez de ince bağırsağın iç döşemesi (mukoza) bozulur. Klebsiellanın ürettiği toksik lipopolisakkaritler (LPS) bağırsaktan kan dolaşımına geçerek immün sistemi de uyarır ve otoimmün reaksiyona yol açabilir (13).

Hangi tür bakteri artışına bağlı olursa olsun tüm SIBO vakalarında artmış olan bakteriler bağırsak mukozasında enflamasyon gelişmesine neden olabilmektedir (14). Enflamasyon ince bağırsak duvarında yapısal değişikliklere yol açarak SIBO belirtilerinin daha da şiddetlenmesine yol açabilmektedir. SIBO’su olan yaşlı hastalardan yapılan ince bağırsak biyopsilerinde enflamasyona işaret eden çeşitli bulgular saptanmıştır (intraepitelyal lenfosit, mukoza ve kriptlerde incelme, bağırsak villuslarında körelme) (15) (16) . Sağlıklı flora bakterileri yok olduğunda ince bağırsak duvarında bağışıklıkla ilgili olan Peyer plaklarının sayısında ve büyüklüğünde azalma ve ince bağırsak mukozasının yenilenme kabiliyetinde (rejenerasyon) yavaşlama olduğu da tespit edilmiştir (17).

İnce bağırsakta bakteri sayısı neden artar? Ağız, boğaz ve kolon bakterileri ince bağırsağa nasıl yerleşir?

Ağız-boğaz boşluğunda veya kalın bağırsakta yer alan bakterilerin ince bağırsağa geçişini engelleyen ve ince bağırsaktaki flora bakterilerinin sayıca artışını önleyen çeşitli koruyucu mekanizmalar vardır. Konunun ilerleyen kısımlarında bu mekanizmaları detaylı olarak ele alacağız ama önce ince bağırsak bakterilerinin sayıca artışını engelleyen koruyucu mekanizmaları başlıklar halinde sıralayalım.

1-İnce bağırsağın pH seviyesi (Midenin asit salgısı, safra kesesi ve pankreasın alkali salgıları)

2-Bağırsağın boşalmasını ve süpürülerek temizlenmesini sağlayan “göç edici motor kompleks” (MMC) hareketleri

3-İnce bağırsak ile kalın bağırsak arasında yer alan ve kalın bağırsak içeriğinin ince bağırsağa doğru geriye kaçışını engelleyen ileo-çekal kapak

4-İmmün mekanizma (Bağırsak mukozası hücreleri tarafından salgılanan ve patojenik bakterileri engelleyen bağışıklık hücrelerinden zengin müsin salgısı)

5-Pankreas ve safra salgılarının bakteri üremesini durdurucu (bakteriyostatik) özellikleri 

Yukarıda sıraladığımız 5 koruyucu mekanizma ince bağırsaktaki bakteri topluluğunu kontrol altında tutar. Bu mekanizmaların bozulması durumunda SİBO gelişimi kolaylaşmaktadır. Şimdi bu koruyucu mekanizmaları ve bunların bozulmasına neden olan faktörleri ayrı ayrı ve daha detaylı olarak inceleyelim;

1- İnce bağırsağın pH’ının bozulması: pH, ortamın asit veya alkali özelliğini belirleyen bir parametredir. Bir ortam ne kadar asitse pH o kadar düşüktür. pH’ın yüksek olması demek alkali özelliğin artması demektir. pH 7 seviyesi nötr seviyedir. Örnek vermek gerekirse sindirim sırasında midenin çalışma pH’ı 3 ve daha düşüktür. Yani mide içerisinde kuvvetli asit bir ortam vardır. Duodenum’un (oniki parmak bağırsağı) pH’ı ise 9 olmalıdır. İnce bağırsağın (ileum ve jejenum) normal pH değerleri 7 ile 8 arasındadır. Bu değerler bazik, yani alkali karakterdedir.  İnce bağırsakta yaşayan normal flora bakterileri pH 7-8 aralığındaki alkali ortamda yaşayabilen bakterilerdir. İnce bağırsak pH’ını bozan her türlü etken ince bağırsak florasındaki bakterilerin çeşitlerinin de değişmesine yol açar. pH değiştiği zaman normal flora bakterileri yok olur ve bunların yerine kalın bağırsak veya ağız-boğaz boşluğunda yaşayan bakteriler veya gıdalarla aldığımız bakteriler ince bağırsağa yerleşir ve bunun sonucunda floranın yapısı değişir. Bu durumda ince bağırsağın en temel görevleri olan sindirim, emilim ve bağışıklık sistemi ile ilgili görevlerinin sağlıklı bir şekilde yerine getirilebilmesi mümkün olmaz. İnce bağırsağın pH seviyesini değiştiren en önemli etken mide asidinin azalmasıdır. Mide içeriğinin ileri derecede asit olması fizyolojik bir gerekliliktir.

Sindirim sırasında mide pH’ı 1-2 seviyelerine kadar düşer. Yediğimiz gıdaların mide asidiyle karşılaşması sindirim için çok önemlidir. Mide sindirim sisteminin ilk giriş kapısıdır. Midenin asidinin yüksek olmasının ikinci bir faydası da gıdalarla birlikte sindirim sistemine giren bakteri, parazit, mantar, toksinler ve kimyasal maddelerin yok edilmesini sağlamaktır. Birçok çalışmada mide asidinin pH 3 ve altında olması durumunda tüketilen gıdalarla birlikte vücuda giren mikropların en dirençli olanının bile 15 dakikadan fazla yaşayamayacağı saptanmıştır. Mide asidinin zayıfladığı, pH 5 seviyelerinde ise bazı bakterilerin rahatça yaşamlarını sürdürebildikleri gösterilmiştir. Eğer mide asidi yeterli ise gıdaların midedeki sindirim işlemi bittiğinde midenin çıkışındaki pilor sfinkteri açılır ve mide içeriği duodenuma geçer. Mide asidi yeterli değil ise pilor açılmaz ve mide içeriğinin bağırsağa boşalması gecikir.  Tüm bunların sonucunda sindirilemeyen gıdalar midede gereğinden fazla bekler. Öte yandan gıdalarla birlikte vücuda giren bakteriler ise mide asidi ile yok edilemedikleri gibi bilakis üremeleri için çok uygun şartlara sahip bir besi ortamı bulmuş olurlar. Bakteriler ihtiyaçları için gerekli olan her türlü gıdanın bulunduğu bu ortamda hızlı bir şekilde çoğalırlar. Bir süre sonra pilor gecikmeli de olsa açılır. Gıdalar duodenuma geçer. Normal sindirim fizyolojisinde pankreas salgılarının uyarılabilmesi için mideden gelen içeriğin asitlik derecesinin pH 3’ün altında olması gereklidir. Eğer mideden gelen gıdanın pH’ı 3’ün altında ise bu durumda pankreastan duodenuma bikarbonat ve sindirim enzimleri (kemotripsin. amilaz, lipaz) salgılanır. Yine aynı mekanizma sayesinde safra kesesi de uyarılır ve safranın duodenuma salınımı da sağlanır. Safra salgısının kendisi ve pankreasın salgıladığı bikarbonat, kimyasal özellik olarak alkali maddelerdir. Mideden duodenuma gelen pH’ı 1-2 seviyelerinde olan asit içerikli gıdalar pankreastan salınan bikarbonat ve karaciğerden salınan safrayla karışır ve bu kez de duodenumun pH’ı 9 civarına yükseltilir. Midedeki yüksek asit ve duodenumdaki alkali salgılar sayesinde gıdalar farklı kimyasal işlemlere maruz kalır ve tam olarak sindirime uğratılır. Mide asit salgısı azaldığında yukarıda izah ettiğim pankreas ve safra salgılarıyla ilgili mekanizma da çalışamaz hale gelir. pH yeterince asit olmadığında pankreasa ve safra kesesine gereken uyarı gidemez, yeteri kadar bikarbonat ve sindirim enzimi salgılanamaz ve safranın duodenuma akışı durur. Bikarbonat yapılmadığı ve safra akışı olmadığı için mideden gelen asitli içerik nötralize edilemez. Asit içerikli, yarı sindirilmiş gıda bağırsağa geçer ve sırasıyla duodenum ve ince bağırsağın sonraki bölümleri olan ileum ve jejenumun pH dengesini asit yönünde bozar. Normalde alkali olması gereken pH dengesinin asite doğru değişmesi ince bağırsağın normal florasının tahrip olmasına ve bunların yerine yabancı bakterilerin ince bağırsağa yerleşmesine zemin hazırlar.  Özetlemek gerekirse mide pH’ının 3’ün altında olması hem sağlıklı sindirim işlevi açısından, hem de bakteriler ve toksinlerden korunmak için çok önemli bir unsurdur. Mide asidi SIBO gelişimini engelleyen en önemli faktörlerden bir tanesidir.  

Peki, mide asidi neden azalır?

Bunun birçok sebebi olabilir. Stres, mide asidini baskılayan ilaçlar, ileri yaş gibi etkenler mide asidinin azalmasına sebep olabilmektedir. Şimdi bunları sırasıyla ele alalım:   

Kronik stres mide asidini azaltan çok önemli bir faktördür. Stres dediğimizde çoğu zaman duygusal (psiko-emosyonel) stres anlaşılmaktadır. Halbuki duygusal sebeplerin dışında stres yaratan daha pek çok faktör vardır. Yanlış beslenme başta olmak üzere aşırı yorgunluk sonucu ortaya çıkan bedensel stres, kötü yaşam şartları, uykusuzluk, kronik alkol kullanımı, aşırı soğuk, aşırı sıcak, gürültü gibi çevresel şartlardaki değişiklikler, hastalıklar, geçirilen büyük kazalar ve cerrahi operasyonlar, ekonomik sorunlar vs. gibi birçok sebep de stres faktörüdür. Kronik stres mide ve bağırsak hareketlerini olumsuz etkiler, mide asit salgısı ve diğer sindirim salgılarının da azalmasına yol açar. Mide asidinin azalması sonucunda SIBO başta olmak üzere hayati önem taşıyan başka birçok sağlık problemleri de ortaya çıkabilmektedir. Konu ile ilgili daha detaylı bilgi edinmek için “Mide Şikayetleri Konusunda Ezberinizi Bozma Zamanı Geldi” başlıklı yazımızı okumanızı öneririz. Yazının linki bu makalenin sonundadır.

Mide asidinin azalmasına yol açan bir diğer önemli sebep ise kısaca PPI dediğimiz mide asidini baskılayan ilaçlardır (Proton Pompa İnhibitörleri). PPI’lar güvenli ilaçlar olarak lanse edilmelerine rağmen son yıllarda yapılan çalışmalar bu ilaçların bağırsak flora bozukluğu, SIBO, gıdaların emilimine engel olma, kardiyovasküler hastalıklar, böbrek hastalığı, Alzheimer ve demans riskini artırmaya kadar çok sayıda yan etkileri olduğunu göstermiştir. PPI kullanan bireylerde SIBO görülme oranının belirgin olarak arttığını ifade eden pek çok yayın vardır (18),(19),(20). Yine birçok yeni çalışmada, PPI grubu ilaçların genel bakteri çeşitliliğini azaltarak florayı değiştirdiği de gösterilmiştir (21),(22). PPI grubu ilaçların zararları hakkında daha ayrıntılı bilgi edinmek için “Mide Asit Salgısını Azaltan İlaçların Tehlikeleri Nelerdir?”  başlıklı yazımızı okuyabilirsiniz. Yazının linki bu makalenin sonundadır.

Mide asidinin azalmasına yol açan sebeplerden bir diğeri de ileri yaştır. İlerleyen yaşla birlikte mide asit salgısının da azaldığını biliyoruz. Yaşın ilerlemesiyle birlikte mide asit salgısının azalması “atrofik gastrit” dediğimiz bir durumdan dolayı ortaya çıkmaktadır. Atrofik gastriti olan kişilerin SIBO ve mide kanseri riski de dahil olmak üzere daha pek çok önemli sağlık sorunu yaşama olasılıklarının arttığını ifade eden yayınlar mevcuttur (23),(24). Ayrıca ilerleyen yaşla birlikte ilaç kullanımının artması, bağırsak hareketlerini yavaşlatan ilaçların kullanılması, fiziksel aktivitenin azalması, diyabet gibi otonom sinir sisteminin çalışmasını bozan hastalıkların görülme oranının artması, malnütrisyona yol açan beslenme değişiklikleri ve bağırsak bağışıklık fonksiyonundaki değişiklikler SIBO görülme olasılığını artıran diğer faktörlerdir (25),(26).

2- Bağırsağın temizleyici hareketlerinin bozulması: Mide ve ince bağırsakların temel olarak 2 ayrı amaca yönelik kasılma hareketleri vardır. Birinci hareket türü gıda alımından sonraki sindirim için gerekli olan kasılmalardır. İkinci hareket türü ise sindirimin olmadığı, açlık dönemlerindeki kasılma hareketleridir. Açlık dönemlerindeki bağırsak hareketleri sindirim için değil, mide ve ince bağırsakların “temizliği” içindir. Son söylediğim cümledeki bu detayın SIBO açısından çok önemli bir detay olduğunu altını çizerek bir kere daha vurgulamak isterim.

Yazımızın başlarında da ifade etmiştik; mide ve bağırsakların boşalıp temizlenmesini “göç edici motor kompleks” veya kısaca MMC (Migrating Motor Complex) adı verilen periyodik bağırsak hareketleri sağlamaktadır (27). Mide boşken, midenin gövdesinden (korpus) başlayan ve ince bağırsağın sonuna kadar (terminal ileum) ilerleyen dalga şeklindeki (peristaltik) hareketlerdir. Bu periyodik hareketler yemek aralarındaki, aç kalınan dönemlerde ve özellikle de gece uyurken devreye girer ve her 90-120 dakikada bir tekrarlar. Bu sayede ince bağırsağın mukuslu içeriği beraberinde patojenik bakterileri de taşıyarak kalın bağırsağa doğru ilerler. İloçekal kapaktan kalın bağırsağın ilk bölümüne doğru süpürülerek temizlenmesine yardımcı olur. MMC hareketleri ince bağırsaktan kalın bağırsağa doğru tek yönlüdür. Bu tek yönlü akış mekanizması kalın bağırsak bakterilerinin ince bağırsağa  doğru geri dönüşünü önler (11). Yemek yenilmesini takiben MMC hareketleri durur ve bunun yerine sindirim hareketleri başlar.

Son yapılan çalışmalar MMC hareketlerinin “motilin” isimli bir protein tarafından kontrol edildiğini göstermektedir. Motilin ince bağırsağın mukoza hücreleri tarafından salgılanan ve 22 amino asitten oluşan, protein yapısında bir vücut kimyasalıdır. Motilinin açlık dönemlerinde, 100’er dakikalık periyotlarda kana salındığı gösterilmiştir. Periyodik olarak kanda yükselen motilinin ise ince bağırsağın süpürülerek temizlenmesini sağlayan MMC hareketlerini artırdığı ifade edilmektedir (28). Motilinin ince bağırsak hücreleri tarafından salgılandığını yukarıda söylemiştim. Motilin salınımının düzenli olması için ince bağırsak pH’ının fizyolojik düzeninde, yani alkali olması gerektiğini de söylememiz gerekiyor. Eğer yeterince alkali bir pH yoksa motilin salınımı bozulmakta ve temizleyici MMC hareketleri de aksayarak SIBO için uygun bir zemin ortaya çıkabilmektedir. İnce bağırsak ortamının alkali olması için mide asidinin yeterli olması gerektiğini yazımızın önceki bölümlerinde vurgulamıştık. Eğer mide asidi yetersizse pankreas ve safranın alkali salgıları salgılanamaz ve ince bağırsak ortamının da alkali hale gelmesi mümkün olamaz. Mide asidini azaltıcı bir ilaç kullandığınızda hangi yollarla sindirim sisteminin çalışmasının tehlikeli bir şekilde bozulduğunu size anlattığım bu mekanizmalardan sonra daha iyi değerlendirebileceğinizi zannediyorum. İnce bağırsaktaki normal flora bakterilerinin de MMC hareketlerinin düzenlenmesine yardımcı oldukları gösterilmiştir (9),(29).

Yeri gelmişken burada önemli bir detaydan daha bahsetmek isteriz: Eritromisin grubu antibiyotiklerin (makrolidler) motiline benzer bir etkide bulunarak (agonist) MMC hareketlerini artırdığı (prokinetik etki) gösterilmiştir (30), (31), (32), (33), (34), (35). SIBO tedavisinde düşük dozlarda kullanılan eritromisinin antibiyotik etkisinden değil, MMC hareketlerini artırıcı prokinetik etkisinden istifade edilebilmektedir. Bu antibiyotiğin düşük dozlarda kullanılması durumunda antibiyotik özelliğinden kaynaklanan zararlı etkilerine maruz kalınmadan MMC hareketlerini artırıcı etkisinden istifade edilebilmektedir (36). Düşük doz eritromisinin SIBO tedavisinde kullanımını yazımızın ilerleyen bölümünde, tedaviden bahsederken tekrar ele alacağız. 

İnce bağırsak hareketlerinin bozulması sonucunda bağırsağın boşalması ve kalın bağırsağa geçiş yavaşlar. Zamanında boşalmayan gıdalar gerek normal flora bakterileri için gerekse mide yoluyla gelen ve floraya ait olmayan diğer bakteriler için bir besi ortamı oluşturur ve bu bakterilerin aşırı çoğalmalarına yol açarak SIBO gelişimine katkıda bulunur. MMC’nin ince bağırsakta bakteri üremesini kontrol eden önemli bir mekanizma olduğunu ve bunun bozulmasının bakteri üremesini artırdığını daha önce de söylemiştik. Bunu destekleyen birçok çalışma mevcuttur (37),(38),(39),(40),(41).

Ayrıca gün içinde yenen yemeklerin sıklığı da bağırsak hareketlerini ve dolayısıyla bağırsak boşalmasını etkileyen önemli bir faktördür. Sık aralıklarla yemek yenilmesi, yemek aralarında atıştırma alışkanlığı ve ara öğün yenilmesi bağırsak boşalmasını geciktirir. Bağırsak boşalmasını sağlayan MMC hareketlerinin açlıkta başladığını daha önce de söylemiştik. Sık yemek yiyenlerde ve öğün aralarında sık sık atıştırmalık tüketenlerde 90-120 dakikada bir ortaya çıkması gereken ve bağırsak boşalmasını sağlayan MMC hareketlerinin sıklığı azalmakta, hatta hiç olmayabilmektedir. Boşaltıcı MMC hareketlerinin yetersizliği sonucunda ince bağırsaktan kalın bağırsağa doğru olması gereken süpürücü hareketlerin düzeninin bozulması sonucunda tam olarak temizlenemeyen patojen bakteriler ince bağırsaklardaki uygun besi ortamında çoğalıp SIBO tablosunun gelişmesine sebep olabilmektedir. Günlük öğün sayısını azaltarak MMC hareketlerine fırsat tanındığında SIBO tedavisinde önemli kazanımlar sağlanabileceğini bilmenizi isterim. Bazı SIBO vakalarında alınacak diğer tedavi önlemleriyle birlikte birkaç günlük açlığın da uygulanmasının hastaların klinik tablosunda belirgin bir düzelme yarattığını görmekteyiz.

Bağırsak hareketlerinde yavaşlamaya neden olan önemli etkenlerden bir tanesi de hareketsiz yaşam tarzıdır. Fiziksel olarak aktif olmayan yaşlılarda bağırsak hareketlerindeki azalmaya bağlı olarak SIBO gelişme riskinin arttığı yapılan çalışmalarda gösterilmiştir (25),(26).

3- İnce bağırsak ile kalın bağırsak arasında yer alan ileo-çekal kapak: Sağlıklı işleyen bir sindirim işlevi sırasında sindirim kanalında gıdaların ilerleyişinin her zaman tek yönlü ve ileriye doğru olduğunu biliyoruz. Sindirilmiş olan gıdaların bir önceki sindirim bölümüne geri dönebilmesi normal şartlarda mümkün değildir. Gıdaların ilerleyişi bağırsak hareketleri ve sfinkterler aracılığıyla sağlanır. Sfinkterler sindirim sistemi bölümleri arasında yer alan ve adeta bir kapı gibi görev yapan yapılardır. Bu kapılar açılıp kapanarak gıdaların geçişine izin verir ve aynı zamanda gıdaların bir önceki aşamaya geri kaçışına da engel olur. Bu sfinkterlerden bir tanesi de ileo-çekal kapaktır. İleo-çekal kapak ince bağırsağın kalın bağırsak ile birleştiği noktada yer alır. Gıdaların ince bağırsaktan kalın bağırsağa geçişine izin verirken ters yönde geri kaçışına da engel olur. Kalın bağırsak basıncının normalden fazla artışı ve/veya MMC sayısının azalması gibi sebepler geri kaçışa zemin hazırlar. İnce bağırsak sindirim, kalın bağırsak ise fermentasyon organıdır. Bu nokta çok önemlidir. Altını çizerek vurguladığım bu cümleye tekrar dikkatinizi çekmek isterim. Ana akım tıp ekolü kalın bağırsağın görevinin yalnızca sindirilmiş gıda artıklarının içinde kalan son besin unsurlarının ve suyun emilmesi olduğunu kabul etmektedir. Kalın bağırsağın tek işlevinin dışkıyı katılaştırılıp depolamak olduğunu kabul edebilmek mümkün değildir. Fonksiyonel ve bütüncül olarak bakıldığında kalın bağırsağın çok daha özel görevlerinin olduğunu görebiliriz. Kalın bağırsak bir fermentasyon organıdır. 

" İnce bağırsaktaki aşırı bakteri üremesi ne tür sorunlar yaratır? "

Gerek anatomik yapısını, gerek flora yapısını ve gerekse fizyolojik işlevini göz önüne aldığımızda kalın bağırsakların dışkıyı katılaştırma ve depolama fonksiyonundan çok daha farklı ve özellikli görevlerinin olduğunu görebilir hale geliriz. Kalın bağırsağa ulaşan gıdalar burada yaşayan bakteriler tarafından fermente edilir. Bildiğiniz gibi fermentasyon işlemlerinde bir miktar gaz açığa çıkabilmektedir. Normal şartlarda ince bağırsaktan kalın bağırsağa gelen gıdalar eğer ince bağırsakta tam olarak sindirildikten sonra kalın bağırsağa ulaştıysa bu durumda açığa çıkan gaz miktarı sorun yaratacak kadar olmaz ve herhangi bir rahatsızlık yaratmadan vücuttan atılabilir. Ayrıca kalın bağırsaklar anatomik yapı olarak ince bağırsaklara göre çok daha geniştir ve balon gibi esnektir. Fermentasyon sırasında bir miktar gaz açığa çıksa bile anatomik özelliğinden dolayı kalın bağırsaklarda bu durum bir rahatsızlığa sebep olmaz. Yazımızın önceki bölümlerinde de ayrıntılı olarak anlatmıştık; mide asidi azaldığında sindirimin sonraki aşamalarında pankreas ve safra salgılanması da bozulmakta ve bunun sonucunda gıdaların tam olarak sindirimi mümkün olamamaktadır. Bir önceki sindirim basamağında yeteri kadar sindirilemeyen karbonhidratlar ve proteinler kalın bağırsağa geldiğinde bu gıdalarda kokuşma ortaya çıkabilmektedir. Sindirilmemiş gıdalar ve pH dengesizliği kalın bağırsak bakterilerinin türlerinin değişmesine neden olabilmektedir (disbiyozis). Artan bakterilerin cinsine ve türüne göre açığa çıkan gazın miktarı çok artabilir. Normalin üzerinde artan gazlanmaya bağlı olarak kalın bağırsak basıncı fizyolojik sınırların üzerine çıkarsa ileo-çekal kapaktan ince bağırsağa doğru geri kaçışlara neden olabilmektedir. Eğer ince bağırsakları süpüren ve temizleyen MMC hareketleri de yetersizse kalın bağırsaktan ince bağırsağa doğru adeta geri tepen bakteriler ince bağırsakta yerleşerek çoğalmaya başlar ve SIBO bu şekilde gelişir (29),(42). Kalın bağırsak bakterilerinin fermentasyon bakterileri olduğunu yukarıda söylemiştim. Kalın bağırsak florasına ait olan fermentasyon bakterileri ince bağırsağa yerleşirse ince bağırsakta sindirim yerine fermentasyon işlemi meydana gelir. İnce bağırsaktaki gıda içeriğinde tam sindirilmemiş karbonhidratlar ve şeker yapısındaki moleküller yoğun olarak bulunur. Burada fermentasyonun ortaya çıkması yoğun gazlanmaya yol açar. İnce bağırsağın anatomik yapısından dolayı aşırı gazlanmayı kalın bağırsaklar gibi tolere edebilmesi mümkün değildir. Bunun sonucunda sindirim ve emilim bozulur ve bu durum besin öğelerinin eksikliğine yol açabilir ve malnütrisyona kadar giden tablolar ortaya çıkabilmektedir.

4- İmmünsupresyon (bağışıklığın baskılanması): İmmün yetmezliği olan hastalarda SIBO gelişimine daha fazla yatkınlık olduğu gösterilmiştir (43),(44) SIBO’lu hastalarla, normal ince bağırsak florasına sahip insanlar kıyaslandığında SIBO’lu hastaların bağırsak mukozasındaki bağışıklıkla ilgili mekanizmaların bozulduğu tespit edilmiştir (45),(46). IgA eksikliği ve immün yetmezlik sendromlu çocuklarda bağırsak geçirgenliği ve ince bağırsakta bakteri artışı görülmüştür (47). AIDS hastalarında görülen kronik ishale neden olan etkenin immün yetersizlik ve mide asit azlığına bağlı olarak gelişen SIBO olduğu gösterilmiştir (48). Bağırsakta bulunan “defensin” gibi antibakteriyel peptidler aşırı bakteri çoğalmasını (SIBO) kontrol eden önemli bir diğer mekanizmadır (49).

Otoimmun hastalıkların birçoğu immünsupressif (bağışıklık sistemini baskılayan) ilaçlar ile tedavi edilmeye çalışılmaktadır. Bağışıklık sistemini baskılayan bu ilaçları kullanan pek çok hastamızda SIBO geliştiğini gözlemlemekteyiz. Ne hazin bir tezattır ki, otoimmün hastalıkları tedavi etmek amacıyla hastalara verilen immün baskılayıcı ilaçlar SIBO’ya sebep olmakta ve ortaya çıkan bu durum immün sistemin daha fazla bozulmasına yol açarak otoimmün reaksiyonun daha da fazla alevlenmesine sebep olmaktadır. Bu çelişki sizi şaşırttı değil mi? Semptomatik tedavinin kronik hastalıkların tedavisinde neden başarılı olmadığını göstermesi bakımından bu durum çok vurucu bir örnektir.  Bu detaylı mekanizmaları öğrendikten sonra son 10 yıldan bu yana hiçbir hastama immün supressif ilaç vermediğim gibi tedavim altına giren ve bana kendilerini emanet eden hastalarımdan bu tür ilaçları kullananlar varsa onların da bu ilaçları neden kullanmamaları gerektiğini ayrıntılı olarak kendilerine anlatıyorum ve kullandıkları immünsupressif ilaçları bırakmalarını istiyorum.

5- Pankreas ve safra salgılarının bakteri üremesini durdurucu (bakteriyostatik) özellikleri: Pankreas ve safra salgılarının duodenum ve ince bağırsak bakterilerini dengeleyici etkisi birçok çalışmada gösterilmiştir (42). Pankreas kanseri vakalarında hastalığa bağlı olarak gelişen pankreas salgılarındaki yetersizlik ishal ve SIBO nedeni olabilmektedir (50). Pankreas salgısı yetmezliği olan kronik pankreatit vakalarında ve mide-bağırsak ameliyatı öyküsü olanlarda SIBO’nun sık olarak görüldüğü belirtilmektedir (51). Pankreas yetersizliği olan kistik fibrozisli hastalarda da SİBO görülme olasılığının yüksek olduğu tespit edilmiştir (52). Pankreatitin şiddeti ile MMC (temizleyici bağırsak hareketleri) bozulması ve SIBO gelişmesi arasında sıkı bir ilişki olduğu gösterilmiştir (48)

SIBO gelişmesini önleyen, koruyucu mekanizmaları yukarıdaki 5 maddede detaylı olarak ele aldık. Bunların dışında daha birçok faktör veya hastalık SIBO’ya neden olma potansiyeli taşıyabilmektedir.  Şimdi de kısaca bunlardan bahsedelim:

 

SIBO ya neden olan diğer hastalıklar ve faktörler nelerdir?

-Hipotiroidi ve sentetik tiroid hormonu (levotiroksin) tedavisi: Hipotiroidi ile SIBO arasında sıkı bir ilişki olduğu gösterilmiştir (53),(54). Hipotiroidi sebebiyle sentetik tiroid hormonu levotiroksin (levotiron, euthyrox) tedavisi alan hastalarda SIBO gelişme olasılığının arttığına dair yayınlar mevcuttur (55),(56) . Tiroid hormonlarının bağırsak hareketlerini düzenleyici etkisinin olduğunu iyi biliyoruz. Hipotiroidide bağırsak hareketleri yavaşlar ve bağırsak boşalması gecikir (57),(58),(59). Bu durum SIBO gelişmesine yatkınlık sağlar (60),(61). Sentetik tiroid hormonu tedavisi alan hipotiroidi hastalarında SIBO görülme oranının azalmadığı ve SIBO bulgularının ortadan kalkmadığı gösterilmiştir (90). Ayrıca SIBO hastalarında ince bağırsak işlevlerinin bozukluğuna bağlı olarak sentetik tiroid ilaçlarının emiliminin de olumsuz yönde etkilendiği belirtilmektedir.    

-Antibiyotik Kullanımı: Antibiyotikler ve gıdaların içindeki antibiyotik benzeri koruyucu katkı maddeleri sindirim kanalı içindeki bakteri popülasyonunda değişikliklere yol açarak normal bağırsak florasının dengesini değiştirip SIBO gelişimine neden olabilmektedirler. Kliniğimizde tedavi ettiğimiz hastalarımızda, sık antibiyotik kullanma öyküsü olanlarda, SIBO görülme oranının yüksek olduğunu gözlemlemekteyiz.

-Diyabet: Uzun süreli devam eden ve kontrol altında olmayan diyabet hastalarında “otonom nöropati” olarak adlandırılan bir bozukluk sıklıkla görülmektedir. Otonom nöropati dediğimiz tablo iç organların çalışmasını yöneten sinir hücrelerinin bazı sebeplerden dolayı zarar görmesi demektir. Buna bağlı olarak sindirim sisteminin çalışmasını kontrol eden enterik sinir sistemi yapması gereken görevleri yapamaz hale gelir ve mide, bağırsak hareketlerinin düzeni bozulur. Mide asidinin yanı sıra safra ve pankreas salgıları da azalabilir. Diyabete bağlı gelişen otonom nöropati ve mide, ince bağırsak hareketlerindeki bozukluklar SIBO ile ilişkilidir. Diyabetik hastalarda görülen sindirim sistemi şikayetlerinde SIBO’nun önemli bir rol oynadığı ifade edilmektedir (62),(63).

-Alkol Kullanımı: Alkolün ince bağırsak mukoza hücrelerinde hasara neden olduğu, bağırsak geçirgenliğine (leaky gut) yol açtığı ve bağırsak hareketlerini olumsuz yönde etkilediği gösterilmiştir. Ilımlı miktarda bile olsa alkol kullanan kişilerde SIBO gelişme olasılığı yükselmektedir (64), (65). Ayrıca alkol, SIBO’da artan birkaç spesifik bakteri türünün gıdasıdır ve bu bakterileri besleyerek çoğalmalarına neden olmaktadır (66).

Yukarıda sıraladığımız sebeplerin dışında daha birçok faktör SIBO gelişmesine katkıda bulabilmektedir.

- Mesela Crohn ve Çölyak hastalarında SIBO görülme oranının yüksek olduğu belirtilmektedir. Bir çalışmada gluten içeren gıdalar kesilmesine rağmen şikayetleri geçmeyen çölyak hastalarında bunun altındaki gizli sebebin SIBO olduğu gösterilmiştir (67).

- SIBO’ya neden olan bir diğer faktör ise anatomik ve cerrahi anormalliklerdir. Örneğin ince bağırsak tıkanıklığı, divertikül, fistül, cerrahi kör loop, ileo-çekal rezeksiyonlar gibi durumlarda SIBO oranının arttığı gösterilmiştir.

- Bağırsak hareketlerinin (motilite) bozulmasına neden olan skleroderma, diyabetik otonom nöropati, radyoterapi sonrası görülen enteropati, ince bağırsak psödo-obstrüksiyonu, karaciğer sirozu, kronik böbrek yetersizliği gibi hastalıklar da SIBO gelişimine zemin hazırlama potansiyeli taşıyan diğer faktörlerdendir.

Yukarıda sıraladığımız faktörler SIBO oluşumuna neden olurken, bu hastalıkların hazırladığı zeminde ortaya çıkan SIBO da doğrudan ya da emilim bozukluğu ve besin eksikliği ile altta yatan asıl hastalığın daha da kötüleşmesine neden olabilmektedir. Bu durumda bir kısır döngü ortaya çıkması kaçınılmazdır. Bazen tek bir faktör SIBO’ya neden olurken, başka bir hastada birden fazla neden bir araya gelerek SIBO gelişimine zemin hazırlayabilir. Bu vakalar çözümlenmesi güç gibi görünen karmaşık tablolar halinde karşımıza çıkabilmektedir.

24.Mart.2018

2. BÖLÜM İÇİN TIKLAYINIZ >>>

 

Yasal uyarı: Bu makale özgün bir yazı olup telif hakkı yazarlara aittir. Kopyalanarak başka mecralarda kullanılması durumunda hukuki yollara başvurulacaktır. Kopyalanmadan sayfamıza link verilebilir.

Kaynakça ve Referansları Göster

1- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18456568

2- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22730468

3- http://europepmc.org/abstract/med/29374417

4- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21570907

5- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6347463

6- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24406476

7- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2295385

8- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10348832

9- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3099351/

10- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10235214

11- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1191459/

12- http://www.gastrojournal.org/article/0016-5085(82)90320-1/fulltext

13- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4056127/

14- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11232696

15- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2028847

16- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25073651

17- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2890937/#B18

18- http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23270866

19- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8881809

20- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8853759

21- http://gut.bmj.com/content/early/2015/12/30/gutjnl-2015-310861

22- http://gut.bmj.com/content/early/2015/12/09/gutjnl-2015-310376.full.pdf

23- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16989544

24- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12757562

25- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12662370/

26- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1529275

27- http://www.vivo.colostate.edu/hbooks/pathphys/digestion/stomach/mmcomplex.html

28- http://www.vivo.colostate.edu/hbooks/pathphys/endocrine/gi/motilin.html

29- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2890937/

30- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8470625

31- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8266766

32- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11817442/

33- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11328252

34-  https://www.researchgate.net/publication/14727938_Erythromycin_A_motilin_agonist_and_gastrointestinal_prokinetic_agent

35- https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/prokinetic-agent

36-  https://www.google.com.tr/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=8&ved=0ahUKEwivw4Tt8v_ZAhXGLFAKHW5dDncQFghkMAc&url=https%3A%2F%2Fwww.sps.nhs.uk%2Fwp-content%2Fuploads%2F2017%2F01%2FEA-QA198.5.ErythromycinProkinetic.docx&usg=AOvVaw15ytvghvPcZNyH0HOVxDxP

37- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9712563

38- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15855746

39- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/864008

40- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8888434

41-  Lacy BE, Koch KL, Crowell MD. Manometry. In: Schuster MM, Crowell MD, Koch KL, editors. Atlas of Gastrointestinal Motility. 2nd ed. Hamilton, B.C.: Decker; 2002. pp. 135–150

42- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10235214

43- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2387510

44- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28381845

45- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10235601

46- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8995936

47- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2387510/

48- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1634799

49- http://www.gutnliver.org/journal/view.html?uid=1068&vmd=Full#body10

50- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19734643

51- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10216811

52- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17255834

53- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17698907

54- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8819148

55- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5296200/#B27

56- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28223728

57- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1571320

58- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6706068)

59- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25548008

60- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4056127/

61- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2303691

62- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16718794

63- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9932220

64- https://www.karger.com/Article/Abstract/201507

65- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24323179

66- http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1110/ps.03531404/full

67- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12738465

Diğer Okuyucu Yorumları
Test

Form Gönderimi

Tamam

Bizi takip edin
Yeni yazılarımızdan haberdar olmak için , e-posta adresinizi
yazarak web sitemize ücretsiz kayıt olabilirsiniz.
İLETİŞİM
  • Tunus Caddesi Tokgözoğlu Apt. 63/2 Kavaklıdere / ANKARA
  • +90 (312) 426 11 81
    +90 530 305 14 22
  • balimklinik@yahoo.com
Web sitemizdeki yazılar bilgilendirmek amacıyla hazırlanmıştır. Tedavi yerine geçmez. İnternetteki bilgilere dayanılarak yapılan bilinçsiz uygulamalar ciddi sağlık problemlerine yol açabilir. Lütfen tedavinizin yönetilmesi için bir hekime başvurunuz.
Web Tasarım Teknobay.