PAYLAŞ

Migren Ağrısına Fonksiyonel Bakış

Bu makale 67886 kişi tarafından görüntülenmiştir.

Yazarlar: Op.Dr.Tayfun Balım Beyin Cerrahisi Uzmanı MİGREN AĞRISINA FONKSİYONEL BAKIŞ Dr.Gökşin Balım İç Hastalıkları-Dahiliye Uzmanı

Baş ağrısı, insanlarda en yaygın görülen şikayetlerin başında gelmektedir. İstatistikler migren sıklığının yıllar geçtikçe daha da artığını göstermektedir. Bu artış migren ağrısının olumsuz yaşam şartları ve çevresel faktörlerle yakından ilişkili olduğu düşüncesini desteklemektedir. Migrenin toplumdaki yaygınlığının kadınlarda %33, erkeklerde ise %13 olduğu belirtilmektedir. Başka bir deyişle, aynı evde yaşayan her 4 kişiden birisi migren ağrısı yaşamaktadır da diyebiliriz. Migren eski Mısır döneminden bu yana bilinen bir hastalık olmasına rağmen ağrının mekanizması hala tam olarak çözülebilmiş değildir.

Arama motoru google’a “migren” kelimesini yazdığınızda karşınıza migrenle ilgili yüzlerce yazı çıkacaktır. Bu yazıları incelediğinizde içeriklerinin hemen hemen aynı olduğunu ve hastalıkla ilgili farklı bir bilgi edinebilmenizin mümkün olmadığını görürsünüz. Bu yazımızda migren hakkında her yerde okuyabileceğiniz klasik bilgileri tekrarlamak yerine farklı bir yaklaşımı gözlerinizin önüne sermeye çalışacağız. Okuyacağınız bu yazımızın migrenle ilgili en son güncel bilgileri içeren ve farklı bir bakış açısıyla yazılmış, Türkçe tek kaynak olduğunu bilmenizi isteriz.

Migren ağrısı genellikle yarım baş ağrısı olarak bilinse de hastaların %85’inde ağrı başın tamamını tutar ve zonklayıcı bir karakterdedir. Ağrıyla birlikte görme alanında karaltılar, parlak ışıklı noktalar, şimşek çakar gibi görüntüler de olabilmektedir. Bazı hastalarda ise baş ağrısıyla birlikte algı bozuklukları, konuşma ve ifade etmede güçlük, halüsinasyonlar, kolda uyuşma gibi geçici nörolojik belirtiler de görülebilmektedir. Bu belirtilere “aura” adını veriyoruz. Ağrıyla birlikte görülebilen bu belirtiler migren nöbetinin ilk anında beyin damarlarındaki ani daralmalar sebebiyle ortaya çıkmaktadır. Bunun mekanizmasını yazımızın ilerleyen bölümlerinde ayrıntılı olarak ele alacağız.

Uzun süre migren ağrısı çeken hastalar ağrı nöbetinin geleceğini önceden hissedebilirler. Genellikle enseden hafif şekilde başlayan ağrı daha sonra başa yayılarak şiddetlenmektedir. Stres, uykusuzluk, yorgunluk, açlık, bazı gıdalar, hormonal sebepler vs. gibi birçok tetikleyici faktörün migren ağrısının ortaya çıkmasına sebep olabileceği bilinmesine rağmen bu tetikleyici faktörlerin nasıl olup da migren ağrısına yol açtığı yakın zamana kadar tam olarak izah edilebilmiş değildir.

Son yıllarda edindiğimiz yeni bilgilerin ışığında migrene bakışımız önemli oranda değişmeye başladı. Bu bilgiler doğrultusunda migrenin yalnızca bir baş ağrısı değil, birçok farklı sebebe bağlı olarak ortaya çıkabilen (multi faktöriyel) bir nörolojik sorun olduğunu söyleyebiliriz. Birçok migren hastasının tek şikayetinin baş ağrısı olmadığını, bu hastaların büyük bir kısmında migren ağrısının yanı sıra hazımsızlık, ekşime, gazlanma, mide yanması, reflü, kabızlık şeklindeki mide ve bağırsak şikayetleri, uyku bozuklukları, kronik stres, psiko-emosyonel problemler, kilo sorunları, hipotiroidi, insülin direnci, HPA aksındaki sorunlar, östrojen dengesizliği gibi farklı hormonal sorunlar ve çarpıntı, ateş basması şeklinde birbirinden bağımsız pek çok şikayetin de migrene eşlik edebildiğini görmekteyiz. Sebep-sonuç ilişkisi kurularak bakıldığında migrenin aslında tek bir hastalık olmadığını, altta yatan pek çok farklı sebebe bağlı olarak ortaya çıkabilen ortak bir semptom olduğunu görebilir hale geliyoruz.

Migren ağrısının altında birçok farklı sebebin olabileceğini söylediniz. Peki, bunlar nelerdir?

Aşağıda migren ağrısına neden olan faktörleri ana başlıklar halinde sıralayacağız. Sıralayacağımız sebepleri ayrıntılı olarak incelediğimizde sonuçta hepsinin vücutta kronik enflamasyona yol açan ve/veya enflamasyonla birliktelik gösteren durumlar olduğunu görebiliyoruz. Kronik enflamasyonun ise bütün kronik hastalıkların altındaki en önemli hazırlayıcı sebep olduğunu daha önceki birçok yazımızda da vurgulamıştık. Migrenin etyolojisinde rol oynadığını bildiğimiz faktörler şunlardır: 

- Mediyatör dengesizlikleri (serotonin, histamin, CGRP, nitrik oksit vs.)

- Hormonal sebepler (adet dönemleri, doğum kontrol ilaçları, östrojen dengesizliği, hipotiroidi, insülin direnci, HPA aksındaki bozukluk, PCOS)

- Bağırsak flora bozukluğu (disbiyozis), bağırsak geçirgenliğinde artış (leaky gut), gıda intoleransları ve alerjiler (histamin intoleransı, gluten intoleransı vs)

- Beslenme yanlışları (enflamasyon yaratan gıdalar) ve kan şekerindeki dalgalanmalar (hipoglisemi ve hiperglisemi)

- Gıda katkıları (işlenmiş et ürünlerindeki nitratlar, peynirde ve soya sosunda bulunan tiraminler, çikolatada bulunan feniletilamin, kafein, mayalı gıdalar, şarap başta olmak üzere tüm alkollü içkiler vs)

- Strese yol açan psikolojik ve bedensel her türlü sebep: Yorgunluk, uykusuzluk, uzun süreli açlık, susuzluk, üzüntü, kaygı vs.

- Vitamin ve mineral eksiklikleri: Magnezyum, D vitamini, B12 vitamini vs.

- İlaçlar (bazı idrar söktürücüler, doğum kontrol ilaçları, antibiyotikler, PPI grubu mide ilaçları)

- Hareketsiz yaşam

Son yıllarda migren ve diğer kronik nörolojik hastalıklarla (nöroenflamatuvar hastalıklar) bağırsak geçirgenliği arasında doğrudan bir ilişki olduğunu gösteren çok sayıda çalışma yayınlandığını görmekteyiz (1),(2),(3). Daha önce yazdığımız “leaky gut” ve “leaky brain” başlıklı yazılarımızda bu ilişkiyi ayrıntılı olarak sizlerle paylaşmıştık. Migren hastalığına fonksiyonel açıdan baktığımızda bağırsak geçirgenliğini düşündüren bulgularla migren şikayetleri arasında doğrudan bir ilişki olduğunu görmekteyiz. Bunu destekleyen çok sayıda araştırma sonucu vardır(4),(5),(6),(7),(8),(9),(10),(11).

Migren hastalarında yapılan istatistiksel çalışmalarda enflamatuvar kökenli birçok kronik hastalığın migrenle sık olarak birliktelik gösterdiği (comorbidite) tespit edilmiştir. Bu birliktelik migrenle kronik enflamasyon arasındaki bağlantıyı göstermesi açısından çok dikkat çekicidir (12),(13),(14).

Migrenle sık olarak birliktelik gösteren bu hastalıkları aşağıda sıralayalım: 

- Hipertansiyon (15) 

- Kalp damar hastalıkları (16),(17),(18),(19),(20)

- Obezite (21),(22),(24),(25)

- Beyin damar hastalıkları (26)

- Kronik beyin enflamasyonuyla bağlantılı olduğunu bildiğimiz birçok psikiyatrik hastalık (27),(28),(29),(30),(31),(32),(33),(34),(35),(36),(37) 

- Huzursuz bacak (38),(39),(40),(41)

- Epilepsi (42),(43),(44)

- Astım ve kronik bronşit (45),(46)

- İrritabl Bağırsak Hastalığı / IBS (47),(48),(49),(50),(51),(52)

- Çölyak hastalığı (53),(54),(55),(56),(57)

- Kronik yorgunluk (58)       

- Sistemin Lupus Eritematozis / SLE (59),(60)

- Migren hastalarında vücudun farklı yerlerinde, başka ağrılı durumların da görülme sıklığında artış olduğu ifade edilmektedir (61),(62),(63),(64),(65). Genel olarak birden fazla ağrılı durumun bir arada görülüyor olması bunların altındaki sebebin ortak olabileceği yönünde kuvvetli bir delil olarak kabul edilebilir (66).

Bağırsaklarla beyin arasında karşılıklı ve iki yönlü bir iletişim olduğunu biliyoruz. Bu yüzden son yıllarda bağırsaklar “ikinci beyin” olarak da adlandırılmaktadır. Bağırsaklarla beyin 3 farklı yolla karşılıklı iletişim sağlamaktadır. Bu iletişim yollarından birincisi vagus siniri, ikincisi hormonlar, üçüncüsü ise bağışıklık sistemi hücreleri aracılığı ile kurulan iletişimdir (sitokinler) (67),(68). İletişim beyinden bağırsağa ve bağırsaktan beyine olmak üzere her iki yönde de çalışır. Bu yüzden bağırsakların fonksiyonu bozulduğunda bir süre sonra beyin de bundan olumsuz yönde etkilenebilmektedir. 

" Migren yalnızca bir baş ağrısı değil, birçok farklı sebebe bağlı olarak ortaya çıkabilen (multi faktöriyel) bir nörolojik sorundur. "

Peki, bağırsaklarla migren arasında nasıl bir ilişki var?

Daha önce “leaky gut” ve “leaky brain” konularını ayrıntılı olarak ele aldığımız 2 ayrı yazı yazmıştık. Migrenle yukarıda söylediğimiz bu 2 kavram arasında çok yakın bir ilişki olduğu yeni yapılan çalışmalarda vurgulanmaktadır. Hem leaky gut, hem de leaky brain kavramlarını hatırlayabilmeniz için önce bu konuların kısa bir özetini yapalım. Daha sonra bu kavramların migren ağrısıyla olan ilişkisini daha detaylı olarak inceleyeceğiz.

Bağırsaklar vücudun en büyük giriş kapısıdır. Ayrıca bağışıklık sisteminin çok büyük bir kısmının da sindirim sisteminde ve bağırsaklarda yerleşim gösterdiğini biliyoruz. Bağırsak mukozasında yerleşmiş olan bu yapıya İngilizce isminin kısaltmasıyla kısaca GALT diyoruz (Gut Associated Lymphoid Tissue). Bağırsak mukozasında yerleşim gösteren bu lenfoid doku vücudun en büyük giriş kapısını koruyan bir muhafız ordusu gibi görev yapmaktadır. GALT bol miktarda immünglobülin salgılayarak dıştan gelen patojenlere karşı vücudu savunur. Bağırsak florasının bozulması durumunda GALT tarafından salgılanan immünglobülinlerin belirgin olarak azaldığı gösterilmiştir. Bağırsaklar vücudun dış ortamla karşılaştığı en büyük geçiş noktasıdır. Eğer bu önemli kavşak noktasının düzeninde bir bozukluk varsa bu durumdan hem bağışıklık sistemi olumsuz etkilenmekte (enflamasyon), hem de vücudun en büyük giriş kapısındaki koruma kalkanı ortadan kalkmaktadır (leaky gut). Giriş kapısındaki koruma düzeneğinin bozulması bağırsak geçirgenliğinde artışa sebep olduğunda bu yolla vücuda giren yabancı proteinler, toksinler ve zararlı unsurlar genel vücut sağlığını bozarak uzun dönemde birçok kronik hastalığın ortaya çıkmasına yol açabilmektedir. Bağırsak florasının bozulduğu durumlarda (disbiyozis) patojen bakterilerin ürettiği “lipopolisakkarit” (LPS) yapısındaki toksik atıkların vücuda girerek enflamasyona yol açabileceği gösterilmiştir (69). Kronik enflamasyon bütün kronik hastalıkların altındaki en önemli hazırlayıcı sebeptir. LPS’lerin migren ve fibromiyalji tarzındaki kronik ağrılara sebep olabileceği gösterilmiştir (70). Hastalıklarla ilgili bu mekanizmaların detaylarını son yıllarda daha iyi anlamaya başladık.

Bir lokmayı çiğneyip yuttuğunuzda onun vücudunuza girmiş olduğunu düşünüyor olabilirsiniz. Aslında bu bir mantık yanılmasıdır. Ağızda başlayıp anüste sonlanan sindirim sistemini farklı bölümlere ayrılmış uzun bir boru sistemi gibi düşünelim. Bu borunun iç boşluğu aslında vücudumuzun dış kısmıdır. Çiğnenerek yutulmuş olan gıdalar en küçük yapı taşlarına kadar parçalanarak bağırsak duvarından emilecek duruma gelirse ve buradan emilerek dolaşıma geçerse ancak o zaman vücuda girmiş olur. Bağırsaktan emilmeyen gıda unsurları ise gaita ile vücuttan atılır. Yediğimiz gıda unsurlarının bağırsaktan emilerek vücuda girebilecek duruma gelmesi çok önemli bir süreçtir. Bu süreçte tükürük salgısından başlayarak, mide asidi, safra ve pankreas salgıları, bağırsakların mukus salgısı ve özellikle de bağırsaklarımızın içinde yaşayan trilyonlarca bakterinin sindirim ve emilim sürecinde önemli görevleri vardır. Sindirim süreciyle ilgili yukarıda sıraladığımız unsurlardan bir tanesinin aksaması bile sindirim sisteminin biyolojik dengesini ciddi olarak bozabilmektedir. Bağırsaklardaki biyolojik dengenin bozulması bağırsak epitelinde tahriş (irritasyon) ve enflamasyon yaratır. Bu durumun uzun süre devam etmesi bir süre sonra bağırsak geçirgenliğinin bozulması ile sonuçlanacaktır. Bağırsaklarda yaşamlarını sürdüren sağlıklı flora bakterilerinin bağırsak geçirgenliğinin kontrolüyle ilgili önemli görevleri olduğunu biliyoruz. Sağlıklı flora bakterilerinin ürettikleri kısa zincirli yağ asitleriyle bağırsak duvarındaki enflamasyonu ortadan kaldırdığı ve bağırsak geçirgenliği üzerinde olumlu etkide bulunduğu gösterilmiştir.

Bağırsak epitel hücrelerinin arasındaki geçitleri (tight-junctions) sıkılaştırarak ve gevşeterek bağırsak geçirgenliğini kontrol eden protein yapısındaki bazı moleküllerden de burada birkaç cümle ile bahsetmemiz gerekiyor. Zonulin, okludin gibi bazı moleküllerin bağırsak geçirgenliği üzerinde kontrol edici görevleri olduğunu biliyoruz. Bağırsak florasının bozulması ve gıda intoleransları gibi bazı durumlarda bu proteinlerin normal işlevlerinin bozulduğu ve buna bağlı olarak da bağırsaktaki “seçici” geçirgenliğin kontrolden çıkabileceği gösterilmiştir. Sindirim fizyolojisinin ve bağırsaklardaki seçici geçirgenliğin bozulması durumunda birçok kronik hastalığın ortaya çıkması için uygun bir zemin hazırlandığını artık kesin olarak biliyoruz. Bağırsakların geçirgenliğinin artması ve seçiciliğin bozulması ile karakterize olan bu klinik tabloya yabancı literatürde “leaky gut” adı verilmektedir.

Kan dolaşımı ile beyin dokusu arasında da tıpkı bağırsaklardaki gibi geçişi kontrol eden bir bariyer bulunmaktadır. Bu yapıya “Kan Beyin Bariyeri (KBB)” adı verilmektedir. Bu bariyer de tıpkı bağırsak bariyeri gibi “seçici geçirgen” yapıdaki ince bir zardan ibarettir. Bağırsak geçirgenliğini bozan “zonulin” ve “okludin” gibi moleküller dolaşıma geçtiklerinde kan beyin bariyerinin geçirgenliğini de bozarak beyinde kronik bir enflamasyona yol açabilmektedir. Migren ağrılarının altındaki en önemli sebebin beyin ve sinir sistemini etkileyen bu enflamasyonun (nöroenflamasyon) olduğu son zamanlarda birçok kaynak tarafından ifade edilmektedir (71). Leaky brain olarak adlandırdığımız bu klinik tablonun tek belirtisi tabii ki migren değildir. Anksiyete, depresyon, uyku sorunları, unutkanlık, beyin sisi, baş dönmesi gibi nispeten hafif nörolojik sorunların yanı sıra Alzheimer, multipl skleroz, ALS, Parkinson, nöropatiler vs. gibi daha ağır nörolojik hastalıkların da altındaki hazırlayıcı sebebin leaky brain olduğu anlaşılmaya başlanmıştır. Yukarıda bir kısmının ismini sıraladığımız birçok kronik nörolojik hastalığın altındaki hazırlayıcı sebebin kan beyin bariyerinin geçirgenliğinin artması sonucunda oluşan kronik nörolojik enflamasyon olduğunu gösteren çok sayıda çalışma vardır.

Migren ağrısı nasıl ortaya çıkar?

Yakın zamana kadar migrenin damarsal kökenli bir ağrı olduğu düşünülmekte idi. Ancak son yıllarda edinilen yeni bilgiler ışığında ağrının yalnızca damarsal kökenli olmadığını, “trigemino-vasküler sistem” olarak adlandırılan daha kompleks bir mekanizmanın migren ağrısından sorumlu olduğunu öğrenmeye başladık (72),(73),(74),(75). Migren ağrısının mekanizmasına daha detaylı olarak baktığımızda ağrının ilk olarak “duramater” veya kısaca “dura” adı verilen beyin zarından başladığını görüyoruz (76). Dura beyini çepeçevre saran kalın ve koruyucu bir zar tabakasıdır ve ağrıyı algılayan serbest sinir uçlarından da oldukça zengin bir yapıdır. Dura’da ağrıyı “trigeminal sinire” ait olan sinir uçları algılamaktadır (nosiseptörler). Yani migren ağrısının hissedilmesini sağlayan ana yapı trigeminal sinirdir (77),(78). Trigeminal sinirin dura üzerinde bulunan ve ağrıyı algılayan uçlarını uyaran her türlü sebep migren ağrısı yaratabilme potansiyeline sahiptir.

Migrenle kronik enflamasyon arasında çok yakın bir ilişki olduğunu yazımızın başında söylemiştik. Sinir uçlarını uyararak migren ağrısına sebep olan en önemli unsurlar ise mast hücrelerinden salınan kimyasal moleküllerdir. Mast hücreleri bağışıklık sistemine ait olan savunma hücrelerinden olup aynı zamanda enflamasyondan da sorumludur. Enflamasyon olan her ortamda mast hücrelerinin de olduğunu bilmenizi isteriz. Mast hücrelerinin içinde enflamasyon ve ağrıya yol açan onlarca farklı mediyatör bulunmaktadır. Histamin, substans-P, 5HT, nöropeptid-Y, vazoaktif intestinal peptid (VİP), prostoglandinler, nitrik oksit, interlökinler vs gibi birçok mediyatör mast hücresinin içerisinde bulunmaktadır. Bu mediyatörlerin bir kısmı sinir uçlarını uyararak ağrıya yol açan, bir kısmı damarlarda daralma veya genişlemeye sebep olan, bir kısmı ise enflamasyona yol açan kimyasal moleküllerdir. Bu moleküllerin dışında daha pek çok vücut kimyasalı da trigeminal sinirin dura üzerindeki uçlarını uyararak migren ağrısına sebep olabilmektedir. Enflamasyon yaratan bu mediyatörlerin her birisini ayrı başlıklar halinde ele almak bu yazımızın içeriğine sığmaz. Zaten bunların hepsini ayrıntılı olarak bilmek tıp eğitimi olmayan insanlar için gerekli de değildir. Bu yüzden sistemik enflamasyonla nörolojik bulgular arasındaki yakın ilişkinin mekanizmasını size anlatabilmek için en bilinen birkaç mediyatörden bahsetmekle yetineceğiz.

- Histamin: Histaminin mast hücreleri tarafından salınan kimyasal moleküllerden bir tanesi olduğunu yukarıda söylemiştik (79). Histaminin artması enflamasyon demektir. Histamin damarlarda genişlemeye ve alerji bulgularına da sebep olur. Sizi bir arı soktuğunda o bölgedeki şişlik, kızarıklık, ısı artışı, ağrı veya kaşıntı gibi bulguların ortaya çıkmasına yol açan asıl unsur histamindir. Kanda histaminin yükselmesinin beyin zarındaki sinir uçlarını uyararak migren ağrısına yol açabileceği gösterilmiştir (80),(81). Histamin aynı zamanda mide bulantısına da sebep olur. Migren hastaları histamin içeriği yüksek olan şarap, peynir, şarküteri ürünleri, fermente ürünler, çikolata vs. gibi gıdaları tükettiklerinde migren ağrılarının başlayacağını iyi bilirler. Peki histamin yalnızca mast hücrelerinden mi açığa çıkar? Tabii ki hayır. Bazı bağırsak bakterilerinin de fazla miktarda histamin ürettiğini ve bu histaminin bağırsaktan vücuda geçerek vücuttaki histamin yükünü ciddi olarak artırdığını biliyoruz. Gördünüz mü? Bütün kronik enflamatuvar kökenli hastalıklarda olduğu gibi burada da karşımıza bağırsaklar çıktı (82). Vücuttaki histamin yükünü artıran sebeplerin başında “histamin intoleransı” olarak adlandırdığımız bir tür gıda intoleransı gelmektedir. (Histamin intoleransı hakkında daha önce ayrıntılı bir yazı yazmıştık. Daha fazla bilgi edinmek için bu yazımızı da okumanızı öneririz. Yazının linki makalenin sonunda yer almaktadır).

Vücutta biriken fazla histaminin yıkılarak ortadan kaldırılması 2 farklı enzim tarafından gerçekleştirilir. Bunlardan bir tanesi bağırsaklarda bulunan DiAmin Oksidaz (DAO) enzimidir. Diğeri ise daha çok hücrelerin içinde bulunan Histamin N-Metil Transferaz (HNMT) enzimidir. Bazı bağırsak bakterilerinin histamin sentezlediğini ve bu histaminin bağırsaktan vücuda geçerek histamin artışına sebep olabileceğini biliyoruz. Yine bazı bağırsak bakteri türleri ise bağırsaktaki histamini parçalayarak yok eden DAO enziminin fonksiyonunu olumsuz yönde etkileyebilmektedir. Bağırsak florasının bozulması bu mekanizma üzerinden histamin taşmasına yol açarak migren ağrılarının ortaya çıkmasına sebep olabilmektedir. Fazla histamini yok eden enzimlerden bir diğerinin ise N-Metil Transferaz enzimi olduğunu yukarıda söylemiştik. Adından da anlaşılacağı gibi bu enzim metil molekülüyle yakından bağlantısı olan bir enzimdir. Metilasyon sorunu yaşayan insanlarda histamin taşmasına ait belirtilerin (migren, alerjik olaylar, ödem, yaygın ağrılar, sindirim sistemi rahatsızlıkları, huzursuzluk, uyku sorunları vs.) ortaya çıktığını biliyoruz. O halde migren ağrılarının altındaki sebepler araştırılırken disbiyozis, gıda intoleransları (özellikle de histamin ve gluten intoleransı), metilasyon sorunları da (MTHFR polimorfizmleri) mutlaka dikkate alınmalıdır. (Daha ayrıntılı bilgi için “Metilasyon” yazımızı da okuyabilirsiniz).

Histamin aynı zamanda vücuttaki su düzenini sağlamakla da görevli olan bir moleküldür. Bu yüzden vücut susuz kaldığında (dehidratasyon) histamin seviyesinde artış olmaktadır. Uzun süre susuz kalındığında migren ağrısının ortaya çıkmasının altındaki sebeplerden bir tanesi de budur. O yüzden migren hastalarının susuz kalmamaya çok dikkat etmesi gerekmektedir.

Sindirimle ve bağırsak sistemiyle ilgili bu bozukluklar sebebiyle hastalarda bazı elzem besin unsurlarının emiliminde de sorunlar olduğunu görüyoruz. Bu hastalarda magnezyum, B12, iyot, esansiyel aminoasitlerler ve esansiyel yağ asitlerine ait eksikliklerle de karşılaşılmaktadır. Bu eksiklikler hücresel seviyedeki metabolizmayı bozarak birçok farklı şikayete de yol açabilmektedir.

Altta yatan bu sebepler saptanarak bunlara yönelik kalıcı düzenlemeler yapılmadığı sürece migrenin tedavisinde kalıcı bir sonuç elde edebilmenin mümkün olamayacağını bilmenizi isteriz.

Bağırsak florasındaki bozukluğun yalnızca histamini değil vücuttaki başka mediyatörleri de etkileyerek migren ağrısına yol açabileceği gösterilmiştir. Migren ağrısı yaşayan hastaların kanında nitrik oksit seviyesinin yüksek bulunduğunu ifade eden yayınlar vardır (83). Bağırsaklarda yaşayan bazı bakteri türlerinin nitrat maddesini nitrik okside dönüştürerek migren ağrısına yol açtığı gösterilmiştir (84).  Nitrat sosis, sucuk, salam gibi şarküteri ürünlerinin yanı sıra birçok ambalajlı hazır gıdanın içinde koruyucu olarak kullanılan bir kimyasal maddedir. Bazı migren hastaları bu gıdaları tükettiklerinde ağrılarının ortaya çıkacağını iyi bilirler. Nitratlar dışında hazır gıdalarda bulunabilen başka kimyasal maddelerin de migren ağrısına yol açabileceğini biliyoruz. Bunlara örnek olarak feniletilamin (çikolata), tiramin (peynir), aspartam (yapay tatlandırıcı), monosodyum glutamat (çin tuzu/MSG), alkol ve kafeini verebiliriz (85).

- Serotonin: Migrenle ilişkisi olan mediyatörlerden bir diğeri de serotonindir. Serotonin seviyesindeki düşüklüğün dura üzerindeki sinir uçlarını hassaslaştırdığı (86) ve migren ağrısına sebep olduğu iyi bilinmektedir. Migren hastalarında yapılan çalışmalarda ağrısız dönemlerinde bu hastaların serotonin seviyelerinin yavaş yavaş düştüğü ve serotonin seviyesindeki düşmenin maksimuma ulaştığı noktada ise migren ağrısının ortaya çıktığı ve ağrı şiddetlendikten sonra serotonin seviyesinde tekrar hızlı bir yükselme olduğu ve bu sayede de ağrının ortadan kalktığı gösterilmiştir. Migren tedavisinde kullanılan klasik ilaçlar serotonin seviyesindeki bu dalgalanmaya göre ayarlanmaktadır. Migren tedavisinde ağrılı dönemlerde kullanılan ilaçlarla ağrısız dönemlerde kullanılan “önleyici” ilaçlar birbirinden farklıdır. Ağrıların arasındaki dönemde serotonin seviyesinin düşmesini engelleyen ilaçlar kullanılarak serotonin düşüşü engellenmeye çalışılır. Bu ilaçlar serotonin geri alım inhibitörü (SSRI) ve noradrenalin geri alım inhibitörü türündeki antidepresanlardır. Ağrı nöbetleri sırasında ise triptan (86) ve ergotamin türü ilaçlar kullanılır. Triptanlar 5-HT reseptör agonistidir. Yani bu ilaçlar serotonini dengeleyerek migrenin ağrılı döneminde hastaların rahatlamasını sağlar. Triptanlar aynı zamanda trigeminal sinir uçlarının uyarılabilirliğini de azaltır ve bir başka mekanizma üzerinden daha migren ağrısı üzerinde olumlu katkı sağlar. Ana akım tıp ekolü migren hastalarında serotonin dengesindeki bu değişimin altındaki sebepleri ise çoğunlukla sorgulamaz. Fonksiyonu bozan sebeplere bütüncül olarak baktığımızda şunu net olarak görebiliyoruz: Vücuttaki serotoninin çok büyük bir kısmı (%80-90) bağırsaklarda sentezlenmektedir. O halde migren ağrısının sebebini ararken ilk olarak bakılması gereken yer bağırsaklardır. Burada yeri gelmişken hemen şunu da ekleyelim: Düzenli ve bilinçli olarak yapılan egzersiz vücuttaki doğal serotonini artıran en önemli unsurlardan bir tanesidir.

- CGRP (Calcitonine gene related peptide / Kalsitonin geniyle ilişkili peptid): Migren ağrısına etkisi olan en önemli vücut kimyasallarından bir tanesi de CGRP’dir. CGRP sinir son uçlarından (nosiseptör) ağrı algılanması üzerinde etkisi olan protein yapısındaki bir moleküldür (87),(88),(89),(90). Aynı zamanda sinir sistemindeki enflamasyon (nöroenflamasyon) üzerinde de etkisi olan bir moleküldür.  Deneysel olarak CGRP enjekte edilen deneklerde migren ağrısının ortaya çıktığı ve CGRP karşıtı ilaçlar (reseptör antagonisti) verildiğinde ise ağrının ortadan kalktığı gösterilmiştir (91),(92). Şimdi sıkı durun! CGRP isimli bu protein en çok nerede bulunur, biliyor musunuz? Evet, doğru tahmin ettiniz! Bağırsaklarda bulunan “enterik sinir sistemi” bol miktarda CGRP içerir (93). Bağırsak hareketleri ve bağırsaktaki salgıların fizyolojik düzeninin sağlanmasında da CGRP önemli bir unsurdur. Bağırsak florasının bozulduğu durumlarda (disbiyozis) CGRP’nin yükseldiği ve serotonin sentezinin de bozulduğu gösterilmiştir. CGRP’nin yükselmesinin ve serotoninin düşmesinin ise migrende ağrı mekanizmasını tetiklediğini yukarıda ayrıntılı olarak izah ettik. Helicobacter pylori bakterisinin de CGRP ve IL-10 gibi enflamatuvar sitokinlerin artmasına yol açtığı gösterilmiştir. Bağırsaktan başlayan kronik enflamasyonun nörolojik sistemde de enflamasyona yol açtığını göstermesi açısından bu ilişkiler çok önemlidir. (94)

Son aylarda “Migrenin aşısı bulundu” şeklindeki medya haberlerini muhtemelen siz de okumuşsunuzdur. Migren aşısı olarak lanse edilen bu ilaçlar aslında size şimdi anlattığımız ve migren ağrısına sebep olan CGRP’nin etkisini engelleyen ilaçlardır (antagonist). Dünyadaki değişik firmalar tarafından üzerinde çalışılan 4 ayrı molekül vardır. Bunların hepsi de CGRP üzerinden etki göstermektedir. Bu etken maddelerden bir tanesini içeren aşı yakın zamanda Amerika’da ilaç ruhsatı aldı ve büyük bir reklam kampanyasıyla piyasaya verildi. Bu aşının her ay tekrarlanan enjeksiyonlarla kullanılması durumunda hastaları 1 aylık sürede ağrıdan koruyabileceği ifade edilmektedir. Aşının migren ağrısını %100 oranında ortadan kaldırmadığı, başarı oranının kişiden kişiye değiştiğini öğreniyoruz. Tedavideki başarının %100 olmamasını doğrusu biz hiç yadırgamadık. Çünkü yukarıda size migren ağrısına sebep olan birçok farklı vücut kimyasalı olduğunu ve her hastada migren ağrısına yol açabilen farklı sebepler olabileceğini ayrıntılı olarak anlattık. Migren ağrısına yol açabilen birçok mediyatörden yalnızca bir tanesinin etkisini engellemeye yönelik bir uygulamanın pek de mantıklı olmadığını sizler de değerlendiriyor olmalısınız. CGRP dengesinin bozulmasına yol açan sebepleri saptayıp bunları düzeltmek yerine bu molekülün bağlandığı reseptörü geçici olarak kapatarak sonuca ulaşmaya çalışmanın pisliği halının altına süpürmekten bir farkı var mıdır? Üstelik bu sonucu sürdürebilmek için her ay bu aşının enjeksiyonunu da tekrarlamak gerekmektedir.

Reseptörlerin bloke edilmesinin uzun dönemde ne gibi sorunlara yol açabileceğini kestirebilmek de çok kolay değildir. Çünkü vücut biyokimyası içinde bir reseptör bazen birkaç farklı metabolizma yolunda işlev görebilmektedir. Migren ağrısını engellemek için CGRP reseptörünün bloke edilmesi durumunda başka hangi elzem biyokimyasal işlemlerin de bozulabileceğini çok iyi bilmiyoruz. CGRP’nin bağırsaktaki otonom sinir sistemiyle de ilişkisi olduğunu yukarıda size söylemiştik. Migren sebebiyle CGRP’nin etkisinin engellenmesinin bağırsak sisteminde ne gibi olumsuzluklara yol açabileceğini zaman içinde hep beraber göreceğiz. Laboratuvar ortamında yapılan deneylerde ortaya çıkan sonuçlara göre aşının karaciğer sorunlarına yol açabileceğini öğreniyoruz. Uzun dönem kullanımında ise ne gibi olumsuzlukların ortaya çıkabileceğine dair herhangi bir tecrübemiz yoktur.

Piyasaya çıktığı her ülkede migren aşısının “örtülü” bir reklam kampanyasıyla, yüksek fiyatlardan satışa sunulduğunu görüyoruz. Bu tür ilaçlar piyasaya çıkarken büyük bir umut vaad etmelidir ki pahalı fiyatlarla satılabilmelidir. Piyasa kurallarına göre, ilaçların geliştirilmesi için yapılan masrafların kısa bir sürede geri kazanılması gerekmektedir. Şimdi söyleyeceklerimizin bu ilaca özel olmadığını özellikle belirterek piyasaya yeni çıkan ilaçlarla ilgili reklam kampanyalarının nasıl organize edildiğini size kısaca anlatalım. İlaçla ilgili kampanya hangi ülkede yürütülüyorsa genellikle o ülkedeki ilgili branştan birkaç “profesörden”(!) yardım alınır ve ilaçla ilgili övgüler o hekimlerin ağzından yayılır. Bu hekimler ilaç firmasının sponsorluğunda televizyon kanallarına çıkar, yazılı basındaki medyatik köşe yazarlarıyla yaptıkları röportajlar yayınlanır ve bu önemli(!) ilacın sosyal güvenlik kurumları tarafından da karşılanması için kamuoyu oluşturulmaya çalışılır. Bu ilaçlar genellikle yüksek fiyatlı oldukları için bireylerin kendi bütçelerinden uzun süre bunu ödeyebilmeleri mümkün değildir. İlacın ödeme kapsamına alınması için her türlü kamuoyu baskısı firmalar tarafından organize edilir. Bizim ülkemizde migren aşısını kimler övmeye başlayacak, merakla bekliyoruz? İzleyip göreceğiz!

Aşı dışında migrende tedavi seçeneği olarak önerilen iki farklı yöntemden daha bahsetmeden geçersek konunun eksik kalacağı düşüncesindeyiz. Bu tedavi metodlarından bir tanesi botoks uygulamaları, bir diğeri de migren cerrahisidir.

Migren tedavisinde botoksun yeri nedir?

Botoks “clostridium botulinum” bakterileri tarafından üretilen bir nörotoksindir. Bilinen en zehirli biyolojik maddelerden bir tanesidir. 1815 yılında botulinum toksininin ölümcül besin zehirlenmelerine neden olduğu tespit edilmiştir. Bu toksin özellikle konservelerde ve sosis gibi gıdalarda oluşmaktadır. Botulinum toksininin yedi farklı antijenik tipi vardır. Bu toksinler clostridium botulinum’un farklı suşları (A, B, C, D, E, F ve G) tarafından üretilir. Botulinum Toksin Tip A (Botoks) ise tıbbi uygulamalarda kullanılan, bakteriden rafine edilerek saflaştırılmış az miktarda botulinum toksin proteini içeren tıbbi bir üründür. Ülkemizde “Botox” ve “Disport” adlı iki preparatı kullanılmaktadır. Botox ABD’de, Disport ise İngiltere’de üretilmektedir (95). Botulinum toksini içeren bu iki preparatı ifade etmek için yaygın olarak “botoks” ismi kullanılmaktadır.   

Botoks sinir ucunu felç ederek sinirin fonksiyon görmesini engeller. Etkisi sinir uçlarının yenilenmesine (rejenerasyon) kadar sürer. Bu süre 3 ila 6 ay kadardır. Botoks ilk olarak 1980'li yıllarda şaşılık tedavisinde kullanılmıştır. Tedavi amaçlı uygulamaları arasında nöromusküler, gastrointestinal, genitoüriner, oftalmolojik, laringeal, oromandibular hastalıklar ve ağrı sendromları vardır. Örneğin şaşılık, fokal distoni, hemifasiyal spazm, çeşitli spastik hareket bozuklukları, çeşitli baş ağrıları, aşırı tükürük salgılama (hipersalivasyon), aşırı terleme (hiperhidroz), aşırı aktif mesane vs. bu kullanım alanlarından bazılarıdır (96),(97).

Botoks her ne kadar tıbbi amaçlarla kullanılmaya başlanmış olsa da günümüzde kozmetik amaçlarla kullanımı daha ön plana geçmiştir. Konunun başlarında migren ağrısını ortaya çıkaran mekanizmalardan bahsederken migren ağrısının hissedilmesini sağlayan ana yapının trigeminal sinir olduğunu söylemiştik. Trigemino-vasküler sistem olarak adlandırılan bu mekanizmanın migren ağrısından sorumlu olduğunu da söylemiştik. Ağrının ilk olarak beyni çepeçevre saran “dura” isimli koruyucu zardan başladığını ve trigeminal sinirin ağrı duyusu ile ilgili uçlarının ağrı mediyatörleri tarafından uyarılması sonucunda da ağrı döngüsünün başladığını belirtmiştik. Trigeminal sinirin kafa derisinde de (yüz, alın ve şakalardaki saçlı bölge) dağılım alanı olduğunu biliyoruz. Bu bölgelere botoks enjeksiyonu yapıldığında bazı migren hastalarının ağrılarında değişik oranlarda rahatlama olduğunun fark edilmesinden sonra botoks enjeksiyonu bir tedavi alternatifi olarak bazı migren hastalarında kullanılmaya başlanmıştır. Sizin de değerlendirebileceğiniz gibi migren tedavisinde botoks kullanımı yine sebebe yönelik olan, gerçek bir tedavi metodu değildir. Başarı oranı değişkendir ve her 3-6 ayda bir tekrarlanması gereklidir. Üstelik botoks hiç masum bir molekül olmayıp otoimmün reaksiyona yol açma potansiyeli olan tehlikeli bir toksindir. Toksik maddelerin haşimato tiroiditi gibi otoimmün hastalıklara yol açabileceği gösterilmiştir (98),(99). Botoksla ilgili ortaya çıkabilecek olumsuz bir diğer sonuç ise kas dejenerasyonudur (100).

Peki, migren cerrahisi için ne diyorsunuz?

Migren cerrahisinde de yapılan uygulamanın mantığı aslında botoksun etki mekanizmasına benzemektedir. Alın bölgesinde, kaşlar civarındaki trigeminal sinire ait olan dalların cerrahi müdahale ile serbestleştirilmesinin(?) migren ağrılarını ortadan kaldırabileceğine dair bazı yayınlar olmasına rağmen 32 yıllık bir beyin cerrahı olarak bu tedavi metodunun mantıklı bir temeli olmadığını kendi adıma ifade etmek isterim.

Migrenin tedavisinde öncelikle altta yatan sebeplerin düzeltilmesi gereklidir. Bu faktörler göz önüne alınmadan yalnızca hastalık belirtilerinin baskılanmasına yönelik uygulamaların gerçek bir tedavi olmadığını özellikle belirtmek isteriz. Sebepler ortadan kaldırılmadığı sürece kalıcı sonuç alınamayacaktır. Ağrıya sebep olan asıl faktörler düzeltildiğinde hastaların migren ataklarının sayısı, sıklığı ve buna paralel olarak ilaç kullanma ihtiyacı azalabilmekte hatta tamamen ortadan kalkabilmektedir.

Kıssadan hisse:

Migren ağrısı birçok farklı sebebe bağlı olarak ortaya çıkabilen ortak bir sonuçtur. Dura olarak adlandırdığımız beyin zarındaki, trigeminal sinirin uçlarından salınan ağrı ile ilişkili değişik kimyasal moleküllerin (mediyatörler) etkisiyle migren ağrısının döngüsü başlamaktadır. Ağrıyı tetikleyen birçok başka unsurun olabileceğini de biliyoruz. Bunlar mediyatörler olabileceği gibi, bazen de hormonlar ağrı döngüsünü başlatabilmektedir. Bağırsak sisteminin sağlığıyla sinir sistemindeki enflamasyon (nöroenflamasyon) arasında da çok yakın bir ilişki olduğu son zamanlardaki birçok bilimsel yayında bahsedilmektedir. Bu noktadan hareketle bağırsak sağlığını bozan her türlü etkenin migren de dahil olmak üzere birçok kronik nöropsikiyatrik hastalığa yol açabileceğini rahatlıkla söyleyebiliriz. Bağırsak florasının bozulması (disbiyozis), bağırsak geçirgenliğinin artması (leaky gut), gıda intoleransları (histamin intoleransı, gluten hassasiyeti vs), immün sistemin aşırı uyarılgan hale gelmesi (otoimmünite), vitamin ve mineral eksiklikleri, kronik toksin maruziyeti, gıda katkı maddeleri ve kimyasalları gibi birçok farklı unsur nöroenflamasyona (leaky brain) yol açarak migren ağrılarını başlatan “asıl sebep” olabilmektedir.

Sindirimle ve bağırsak sistemiyle ilgili bozukluklar sebebiyle hastalarda bazı elzem besin unsurlarının emilimiyle ilgili sorunlarla da sıklıkla karşılaşılmaktadır. Bu hastalarda magnezyum, B12, iyot, esansiyel amino asitler ve esansiyel yağ asitlerine ait eksiklikler de görülebilmektedir. Bu elzem unsurlara ait eksiklikler hücresel seviyedeki metabolizmayı bozarak birçok farklı şikayete yol açabilmektedir. Yapılan bir araştırmada migren atakları sırasında beyin magnezyumunun %20 daha az olduğu gösterilmiştir (101). Hücre içinde magnezyumun az, kalsiyumun fazla olmasının ise hücre polaritesini değiştirerek elektriksel stabilitenin bozulmasına yol açtığı ve bu durumun trigeminal sinirin uçlarını uyarılgan hale getirerek migren ağrısını tetiklediği gösterilmiştir (102). Uygun seçilmiş bir magnezyum preparatıyla yapılan yüksek doz magnezyum desteğinin migren hastalarının şikayetlerine çok olumlu katkıda bulunduğunu kendi tecrübelerimize dayanarak da söyleyebiliriz. Bizim bu tecrübemizi destekleyen birçok bilimsel çalışma da vardır (104),(106).

Hormon dengesinin bozulmasına yol açabilen her türlü olumsuz yaşam koşulunun da teorik olarak migren ağrısını tetikleyebileceğini söyleyebiliriz. Kronik stresin migren ağrısı için önemli bir tetikleyici faktör olduğunu her migren hastası iyi bilir. Kısaca “HPA aksı” dediğimiz beyin ve böbrek üstü bezi arasındaki hormonal ilişkiyi bozan en önemli sebeplerin ruhsal ve bedensel stres olduğunu iyi biliyoruz.

Uzun süreli uyku bozuklukları da hem biyoritmi hem de hormon ve mediyatör dengesini bozarak migren ağrısını tetikleyebilmektedir. Uyku hormonu olarak bilinen melatoninin öncüsü serotonindir. Migren hastalarının serotonin dengesinde bozukluklar olduğunu yukarıda da söylemiştik. Bu sebepten dolayı bu hastaların melatoninle ilgili sorunları da olabilmektedir. Bu durum uyku düzenini bozarak migren ağrısına yol açabilmekte ve bir kısır döngüyle sonuçlanabilmektedir.

Uzun süreli susuzluğun migren ağrısını tetiklediğini biliyoruz. Vücudun su düzenini sağlayan vücut kimyasallarından birisi de histamindir. Dehidratasyon sırasında histamin seviyesinde artış olmaktadır. Histaminin migren ağrısını tetiklediğini yukarıda size ayrıntılı olarak anlatmıştık. O yüzden migren hastalarının susuz kalmamaya çok dikkat etmesi gerekmektedir.

Kronik alkol kullanımının da hem bağırsak florasını hem de bağırsak duvarının geçirgenliğini bozduğunu biliyoruz. Patojen bağırsak bakterileri tarafından üretilen toksik lipopolisakkaritlerin (LPS) dolaşıma geçmesinin leaky brain olarak adlandırdığımız nöroenflamasyona yol açtığı gösterilmiştir (105).  Alkol ayrıca vücuttan fazla miktarda su atılmasına ve dehidratasyona sebep olmaktadır. Susuzluğun histamini artırarak migren ağrısını tetiklediğini üst paragrafta söylemiştik. Alkol alındıktan sonra ertesi gün baş ağrısı yaşanması da bundandır.

Bilinçli ve düzenli olarak yapılan bedensel aktivitenin vücut sistemlerinin ve metabolizmanın düzgün çalışması için olmazsa olmaz bir unsur olduğu kesin olarak bilinmektedir. Maalesef insanların büyük bir kısmı günlerini çok az hareket ederek geçirmektedir. Düzenli egzersiz hem hormon dengesi açısından, hem de enerji metabolizması ve nöroenflamasyonun önlenmesi açısından çok elzemdir. Bilinçli ve düzenli yapılan egzersiz sonrasında açığa çıkan endorfin, dynorfin vs. gibi vücut kimyasalları çok güçlü ağrı kesici özellikleri olan doğal moleküllerdir. Tüm kronik ağrılı durumlarda kişinin fizik kondüsyonuna göre, bilinçli olarak düzenlenmiş bir egzersiz planlamasıyla hastaların her türlü ağrısında belirgin olarak rahatlama olduğunu görmekteyiz. 

Doğu tıbbı yöntemlerinden olan meditasyon, nefes teknikleri, yoga, tai-chi gibi metodların da stresi kontrol ederek her türlü ağrının tedavisinde etkin olarak kullanılabileceğini de bir cümleyle belirtmemiz gerekiyor.

Her türlü ağrıda çok etkili olarak kullandığımız, yan etkisiz bir diğer tedavi yöntemi de akupunkturdur. Otonom sinir sistemini ve mediyatör dengesizliğini düzenlemekte çok etkili bir tedavi yöntemi olan akupunktur ile tüm fonksiyonel hastalıkların tedavisinde olduğu gibi migren tedavisinde de başarılı sonuçlar alınmaktadır (106).

Migren hastalarında altta yatan birçok farklı sebep tek tek saptanıp bunlara yönelik kalıcı düzenlemeler yapılmadığı sürece bu hastalığın tedavisinde kalıcı bir sonuç elde edebilmenin mümkün olamayacağını bilmenizi isteriz. Son cümle olarak yazımızı kliniğimizin sloganı ile sonlandıralım:

“Sağlıklı olmak sizin elinizde. Haydi geç olmadan başlayalım”.

30.Ağustos.2018

 

KONU İLE İLGİLİ ÖNERİLEN DİĞER YAZILARIMIZ İÇİN AŞAĞIDAKİ LİNKLERE TIKLAYINIZ:

1- Leaky Gut...Geçirgen Bağırsak Sendromu

2- Leaky Brain...Beyin Bariyerinin Geçirgenliğinin Bozulması

3- Histamin İntoleransı Geçmeyen Bazı Şikayetlerin Altındaki Gizli Sebep Olabilir

4- Metilasyon Bozukluğu...Kronik Hastalıkların Biyokimyasal Nedeni

Yasal uyarı: Bu makale özgün bir yazı olup telif hakkı yazarlara aittir. Kopyalanarak başka mecralarda kullanılması durumunda hukuki yollara başvurulacaktır. Kopyalanmadan sayfamıza link verilebilir.

Kaynakça ve Referansları Göster

KAYNAKLAR

1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24370461/

2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12773694/

3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19085093/

4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26049770

5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15911785/

6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18197884/

7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18609160/

8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23721284/

9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24312707/

10. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23216231/

11. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12702039/

12. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21188255/

13. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3008936/

14. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23181051/

15. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11279918/

16. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16849661

17. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17452542

18. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2505092/

19. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3462501/

20. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17661875/

21. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16354886/

22. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17923596/

23. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19143772/

24. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18727641/

25. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19496830/

26. http://n.neurology.org/content/64/9/1573

27. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2393343

28. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7928322/

29. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10668688/

30. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15327811

31. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17210894/

32. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11135026/

33. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1862159

34. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2798702/

35. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7969942/

36. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11171900

37. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10357039/

38. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12858135/

39. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17888079/

40. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18545926/

41. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19948558/

42. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8255443/

43. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7969943/

44. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11888265/

45. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17300360/

46. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18194300/

47. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10899728/

48. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15569123/

49. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16419571/

50. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17007634/

51. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23875096/

52. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19247199/

53. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12650798/

54. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18624809/

55. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15173490/

56. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23126519/

57. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15520135/

58. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12421157/

59. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11264689/

60. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15566417/

61. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12220386/

62. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11591860/

63. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16556247/

64. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19170692/

65. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19845780/

66. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15661441/

67. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23000955/

68. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23686721/

69. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3905718/

70. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11472381/

71. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4888678/

72. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22523235/

73. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21520229/

74. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20216215/

75. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11807151/

76. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11821897/

77. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19288089/

78. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22787491/

79. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15960987/

80. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3123586/

81. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9170339/

82. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24370461/

83. https://msystems.asm.org/content/1/5/e00105-16

84. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15197394?dopt=Abstract

85. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19454881?dopt=Abstract

86. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19220502/

87. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18028032/

88. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22123247/

89. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20472035/

90. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24210136/

91. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19796656/

92. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20820195/

93. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2839796/

94. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22123247/

95. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2856357/

96. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2856357/

97. http://www.turkiyeklinikleri.com/article/tr-botulinum-toksini-uygulamaya-gecmeden-bilinmesi-gerekenler-54820.html

98. https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs12020-010-9410-9

99. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21541651

100. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4136975/

101. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2584000

102. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9474713

103. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8902254

104. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8549082

105. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2614138/

106. https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs10072-010-0307-4

Diğer Okuyucu Yorumları
Test

Form Gönderimi

Tamam

Bizi takip edin
Yeni yazılarımızdan haberdar olmak için , e-posta adresinizi
yazarak web sitemize ücretsiz kayıt olabilirsiniz.
İLETİŞİM
  • Tunus Caddesi Tokgözoğlu Apt. 63/2 Kavaklıdere / ANKARA
  • +90 (312) 426 11 81
    +90 530 305 14 22
  • balimklinik@yahoo.com
Web sitemizdeki yazılar bilgilendirmek amacıyla hazırlanmıştır. Tedavi yerine geçmez. İnternetteki bilgilere dayanılarak yapılan bilinçsiz uygulamalar ciddi sağlık problemlerine yol açabilir. Lütfen tedavinizin yönetilmesi için bir hekime başvurunuz.
Web Tasarım Teknobay.