PAYLAŞ

Hipotiroidi, TSH ve Tiroid Hormonlarına Aykırı Bir Bakış BÖLÜM-1…

Bu makale 36029 kişi tarafından görüntülenmiştir.

TSH BULMACASI

Hipotiroidi, TSH ve Tiroid Hormonlarına Aykırı Bir Bakış… 

Bildiğiniz Gibi Değil…

Tiroid hastalıklarında son yıllarda dikkat çekici bir artış olduğunu görmekteyiz. En yaygın olarak görülen tiroid hastalığı ise tiroid hormon eksikliğiyle karakterize olan hipotiroididir.

Amerika Birleşik Devletleri nüfusunun %5-10'unun, dünya nüfusunun ise %5’inin hipotiroidi sorunu yaşadığı ifade edilmektedir (1),(2),(3),(4). İlginç olan ise bu hastaların %60 kadarının içinde bulunduğu durumun farkında olmamasıdır. Yani 10 hastanın 6 tanesi hipotiroidi olduğunun farkında bile değildir. Dünya ortalamasını dikkate alırsak ülkemizde de 4 milyon civarında hipotiroidi hastası olduğunu ve bunların 2,5 milyon kadarına henüz tanı konmadığı için halen hasta olduklarının farkında olmadığını söyleyebiliriz.

Hipotiroidi tedavisinde kullanılan sentetik tiroid hormonu Levotiroksin’in (Euthyrox, Levotiron vs.) ABD'de en çok satılan dördüncü ilaç olduğu belirtilmektedir. Üstelik hipotiroidi sebebiyle satılan ilaç yalnızca sentetik tiroid hormonu da değildir. Dünya ilaç satış listesindeki ilk 50 ilaca baktığımızda bunlardan 13 tanesinin ya doğrudan ya da dolaylı olarak hipotiroidi ile ilişkili olan diğer sağlık sorunları için kullanılan ilaçlar olduğunu görüyoruz. Bu kadar ilaç kullanılması ve hasta sayısının giderek artması hipotiroidi konusunda teşhis ve tedaviyle ilgili bazı yanlışların olabileceğini aklımıza getiriyor.

Maalesef günümüz ana akım tıp uygulamalarında tiroid hastalıkları ve özellikle de hipotiroidi konusunda teşhis ve tedaviyle ilgili yanlışlıklarla sık olarak karşılaşmaktayız. Teşhis ve tedavideki yetersizliklerin sonucunda ne yazık ki pek çok hasta gerekli olmamasına rağmen sentetik tiroid hormon ilacı kullanmak zorunda kalmaktadır. Teşhisteki hatalar tiroid hormon ilaçlarının gereğinden fazla kullanımına yol açmaktadır (1),(5). Ömür boyu kullanılması önerilen sentetik tiroid ilaçları tedavide istenen sonucu sağlayamadığı gibi üzerine bir de bu ilaçların olumsuz yan etkilerine maruz kalınmaktadır.  

Öncelikle ifade edelim ki; bu yazı dizimiz değişik yerlerde karşınıza çıkan ve birbirinin kopyası gibi olan klasik hipotiroidi yazılarının bir benzeri değildir. Yazımızın ilerleyen bölümlerinde genel kabullere tamamen zıt olan birçok farklı bilgiyi mekanizmaları ve referansları ile birlikte size sunacağız. Tiroid hastalıklarının teşhis ve tedavisinde yapılan genel yanlışlar ve bu yanlışların sebepleri üzerinde durarak hipotiroidi hastalığını geniş bir perspektif ve bütüncül bir bakışla ele alacağız.

Belki de hiç gerekli olmamasına rağmen sentetik tiroid hormon ilacı kullanıyor olabilirsiniz! 

Eğer tiroid ilacı kullanıyorsanız veya bir tiroid hastalığınız olmasına rağmen henüz size bir tiroid ilacı başlanmadıysa ezberinizi bozacak saptama ve yorumlarımızı içeren bu yazı dizimizi sonuna kadar sabırla ve dikkatle okumanızı öneriyoruz. Uygun bir tedavi yaklaşımı ile ilacınızı bırakabileceğinizi bilmenizi isteriz.Bu yazı dizisi ile tiroid hastalıkları ve hipotiroidi ile ilgilenen meslektaşlarımıza da farklı bir bakış açısı kazandırarak, onlar için de yeni bir ufuk açacağımızı düşünüyoruz.

Konuyu ayrıntılı olarak ele alacağımız için tamamını bir bölüme sığdırabilmemiz mümkün olamıyor. O yüzden şimdilik 2 bölüm halinde hazırladık. Zaman içinde bu konuyla ilgili yeni bölümler hazırladığımızda onları da ekleyip konuyu bir yazı dizisi haline getirmeyi planlıyoruz.  

BÖLÜM 1:

TSH seviyesi hipotiroidi tanı ve takibinde sağlam bir gösterge değildir. 

BÖLÜM 2:

TSH ile tiroid hormonları, iyot ve bağışıklık sistemi arasındaki bağlantı.  

 

BÖLÜM 1

TSH SEVİYESİ HİPOTİROİDİ TANI VE TAKİBİNDE SAĞLAM BİR GÖSTERGE DEĞİLDİR.

Tiroid hormonları vücudun bütün hücre ve sistemlerini etkileyen ve önemli vücut fonksiyonlarının sürdürülmesinden sorumlu olan hormonlardır. Vücuttaki her hücrede tiroid hormonu için bağlantı noktaları (reseptörler) vardır. Tiroid hormonları doğrudan beyine de etki eder. Beynin tüm vücut fonksiyonlarının yöneticisi olduğunu düşündüğünüzde hipotiroidinin yalnızca beyini etkilemesinin bile bedeninizde nelere yol açabileceğini kendiniz de değerlendirebilirsiniz.

Tiroid hormonları beyin dışında sindirim sistemi, kalp damar sistemi, şeker metabolizması, lipid ve kolesterol metabolizması, protein metabolizması, kemik metabolizması, steroid yapısındaki hormonların üretimi, vücut ısısının düzenlenmesi, safra kesesi ve karaciğer fonksiyonları gibi birçok önemli ve temel vücut fonksiyonu üzerinde de etkide bulunmaktadır. Tiroid hormonlarını bir makinanın içindeki ana dişli gibi düşünebilirsiniz. Ana dişli kırıldığında diğer tüm çarklar bundan olumsuz etkilenecektir.

Rutin tıbbi tetkiklerde tiroid fonksiyonlarını değerlendirmek için çoğunlukla birkaç standart laboratuvar testi kullanılmaktadır. Teşhis için kullanılan bu testler serbest T3 (sT3), serbest T4 (sT4) ve TSH tetkikleridir. Hatta son zamanlarda sT3 tetkiki bile yapılmadan yalnızca sT4 ve TSH tetkikleriyle hastalara tanı konduğunu ve tedavi düzenlendiğini de görmekteyiz. TSH seviyesi yüksek olduğu için bir kişiye hemen hipotiroidi tanısı koymak ve sentetik tiroid hormonu tedavisi başlamak doğru bir karar değildir.

Hipotiroidi konusunda teşhis ve tedavi hatalarının yaygınlığını destekleyen bilimsel yayınlar da mevcuttur. Yapılan bir çalışmada hipotiroidi tanısıyla bir süredir tiroid ilacı kullanan bir grup hastanın tiroid ilaçları kesilmiş ve bu hastaların %61’inde ilaç kesildikten sonra da tiroid fonksiyon testlerinin normal seyrettiği görülmüştür (5). Yani hipotiroidi tanısı konan ve ilaç başlanan 100 hastanın 61 tanesine aslında ihtiyacı olmamasına rağmen tiroid ilacı başlandığı gerçeği ortaya çıkmıştır. Bu vahim sonuç hipotiroidi tanısında ve tedavisinde yapılan yanlışlığın ne kadar yaygın olduğunu göstermesi bakımından çok dikkat çekicidir. Yazımızın ilerleyen bölümlerinde bunun gerekçelerini sizlere ayrıntılı olarak anlatacağız.

Hastaların ve doktorların ortak beklentisi hastalık bulgularını hızlıca ortadan kaldırmak olduğu için sentetik tiroid hormonu kullanmak en kolay çözüm yolu olarak tercih edilmektedir. Ancak sentetik tiroid hormonu hastalarda ilk anda geçici bir rahatlama sağlasa bile hipotiroidinin altında yatan asıl sebepler göz ardı edildiği için hastalık tablosu zaman içinde ilerlemekte ve bir süre sonra ilaç dozunu artırmak zorunda kalınabilmektedir. Öte yandan yeterli dozda tiroid ilacı almasına rağmen çok sayıdaki hastanın da hipotiroidiyle ilgili şikayetlerinin devam ettiğini ve bu hastaların durumlarından memnun olmadıklarını görmekteyiz (6),(7). Laboratuvar, tanı ve tedavideki gelişmeler maalesef hastaların memnuniyet düzeyini artıramamıştır (7). Birçok hasta tedavisini yöneten doktorun "semptomlarını dikkate almadığını” düşünmektedir. Laboratuvar parametreleri normal olmasına rağmen hipotiroidi şikayetleri yaşayan çok sayıda hasta olduğunu biliyoruz. Bunun yanında TSH düzeyi yüksek olduğu halde hiçbir şikayeti olmayan çok sayıda hasta ile de karşılaşıyoruz. Hipotiroidi hastalarının iyilik hali yalnızca laboratuvar tetkiklerinin normal sınırlarda olmasıyla ilişkili değildir.  

Hipotiroidi belirtileri nelerdir?

Hipotiroidi tüm vücut işlevlerini etkilediği için hipotiroidi hastalarında pek çok organ ve sisteme ait belirtiler bir arada bulunabilmektedir. Aşağıda sıralanan bulgular hipotiroidinin göstergesi olan temel şikayetlerdendir:

  • Halsizlik, yorgunluk, bitkinlik, enerji düşüklüğü
  • Uykuya eğilim
  • Zihinsel fonksiyonlarda yavaşlama, beyin sisi (brain fog)
  • Depresyon, kaygı bozuklukları
  • Unutkanlık
  • Soğuğa dayanıksızlık ve olağan dışı üşüme hissi, vücut ısısı düşüklüğü
  • Kabızlık
  • Kilo almaya eğilim
  • Saç kalitesinde bozulma ve saç dökülmesi
  • Cilt kuruluğu, ciltte sararma

 

Bu şikayetlerin dışında aşağıda sıraladığımız bulgular da klinik tabloya eşlik edebilir:

  • Tansiyon düşüklüğü veya yüksekliği
  • Nabızda yavaşlama
  • Terleme azlığı
  • Reflekslerde azalma
  • Kansızlık
  • Alerjik döküntüler
  • Adet düzensizlikleri
  • Kısırlık, düşükler, cinsel isteksizlik, erkeklerde ereksiyon bozukluğu
  • Kas ve eklem ağrıları
  • Sık enfeksiyon geçirme
  • Yüz hatlarında kabalaşma
  • Ses kalınlaşması
  • Tırnak kırılması
  • İleri vakalarda kalp büyümesi, kalp krizi geçirmeye eğilim
  • Kolesterol ve homosistein yüksekliği
  • Çocuklarda büyüme ve zeka geriliği
  • Periferik damar hastalıkları

TSH Bulmacası:

Tiroid hormonlarının fizyolojik işlevleri yalnızca T3, T4 ve TSH tetkikleri ile değerlendirilemeyecek kadar karmaşıktır. Vücutta tiroid hormonlarının üretimi, dönüşümü, hücreler tarafından alımı ve bu hormonların hücre içindeki biyokimyası birçok farklı aşamada gerçekleşmektedir. Yalnızca T4 ve TSH tetkikleriyle bu aşamaların her birisi hakkında fikir sahibi olabilmek mümkün değildir. Tüm hipotiroidi vakalarının aynı sebepten kaynaklandığını düşünerek hepsine aynı tedaviyi vermek büyük bir yanılgıdır. Durum böyle olmasına rağmen hipotiroidi hastalarının hepsine aynı tedavinin verilmiş olduğunu görüyor ve bu duruma da çok üzülüyoruz.

Yazımızın bundan sonraki bölümlerinde hipotiroidinin başarılı bir şekilde teşhis ve tedavi edilebilmesi için bilinmesi gereken temel mekanizmaları ele alırken hipotiroidi konusunda aşağıda sıraladığımız bazı sorulara da cevap bulmaya çalışacağız.

  • Neden alışılmış tiroid tedavileri çoğu zaman işe yaramıyor ve hormon replasman tedavisi beklenen başarıyı getiremiyor?
  • Neden birçok hasta normal laboratuvar sonuçlarına sahip olmasına rağmen, hipotiroidiye ait semptomları yaşamaya devam ediyor?
  • Neden bazı hastalar TSH seviyeleri yüksek olmasına rağmen herhangi bir hipotiroidi belirtisi yaşamıyor?
  • Hastalar hipotalamus-hipofiz-tiroid (HPT aksı) ekseninin dolaylı bir göstergesi olan TSH seviyelerine göre mi, yoksa sağlık durumunun gerçek göstergesi olan semptomlarına göre mi tedavi edilmelidir? 

Bir hastalığın ne şekilde geliştiğini anlayabilmek için önce sistemin nasıl çalıştığını ve normal fizyolojisini ayrıntılı olarak bilmek gerekmektedir. Daha sonra normal çalışma düzeninin hangi noktalardan bozulduğu anlaşılmalı ve değerlendirme ona göre yapılmalıdır. Normal işleyişi bilmeden patolojiyi anlayabilmek mümkün değildir.

Konu hakkında yeterli bilgiye sahip olmayan takipçilerimizin de teorik ağırlıklı bu yazıyı anlayabilmeleri için önce hipotiroidiyi tanımladıktan sonra temel kavramları ve normal fizyolojiyi anlatmaya başlayalım.

İsimlendirmeden kaynaklanan şartlanma! Hipotiroidi tanısında yapılan hataların gözden kaçan ilginç sebebi.

Klasik tanımlamaya göre hipotiroidi, tiroid bezinin yeterli miktarda tiroid hormonu sentezleyememesi ve dolaşımda yeterli tiroid hormonu olmamasına bağlı olarak da tüm vücut işlevlerinin etkilenmesiyle karakterize bir hastalıktır.  Hipotiroidi, standart kan testlerinde TSH hormonunun yüksekliğiyle kendisini gösteren bir hastalık olarak kabul edilmektedir (Biz bu görüşe katılmıyoruz). Sentetik tiroid ilaçlarının keşfinden sonra TSH seviyesi yüksek olan hastalarda bu ilaçların tedavideki tek seçenek olduğu kabul edilmiş ve yaygın olarak kullanılmaya başlanmıştır.

Klasik bilgilere göre TSH (Tiroid Stimülan Hormon=Tiroidi Uyaran Hormon) hipofizden salgılanan ve tiroid hücrelerindeki TSH reseptörlerine bağlanarak tiroid hormonu yapımını uyaran bir hormon olarak bilinmektedir. Ancak son yıllarda edindiğimiz yeni bilgiler TSH’nın tiroid hormonunun yapımını uyarmanın ötesinde başka işlevlerinin de olduğuna işaret etmektedir.

Hipotiroidi ilk olarak 19. yüzyılın ortalarında tanımlanmıştır (8). TSH’nın keşfi ise 1910 ile 1950 yılları arasındaki uzun bir süreçte mümkün olmuştur (9).  O zamanın teknik imkanları ile bu hormonun yalnızca hipofizle tiroid arasındaki ilişkisi gözlemlenebilmiş ve hipofizden salgılanıp tiroid bezinden hormon yapımını uyarması sebebiyle de “Tiroidi Stimule Edici Hormon=TSH” adı verilmiştir.  Bu isimlendirme o günkü teknik imkanlarla saptanabilen ilişkiye göre belirlenmiştir ve o günkü bilgilere göre uygun bir isim seçeneği olmuştur. Ancak bugünkü bilgilerimizle TSH'nın tiroid dışındaki birçok dokuyla da etkileşimde bulunduğunu ve yanlızca tiroide spesifik bir hormon olmadığını biliyoruz. Yapılan çalışmalarda TRH ve TSH reseptörlerinin sadece tiroid bezinde değil vücudun birçok farklı organ ve dokusunda da bulunduğu gösterilmiştir (10),(11). Dolayısıyla TSH’nın yalnızca tiroid dokusunda değil, TSH reseptörlerinin bulunduğu diğer organ ve dokularda da bazı özel işlevlerinin olduğunu söyleyebiliriz (12),(13),(14),(15),(16),(17),(18),(19),(20),(21).

Ayrıca TSH’nın sadece hipofizden salgılanmadığı, hipofiz dışında kemik iliğinde, hemotopoetik hücrelerde, bağırsak epitel hücrelerinde, bağışıklık sistemi hücrelerinden olan T ve B lenfositleri tarafından da üretildiği bildirilmiştir (22),(23). Günümüzden 70-80 yıl önceki bilgilere göre bu hormona verilmiş olan Tiroid Stimulan Hormon/TSH ismi günümüzde hipotiroidi hastalarının tanı ve tedavisindeki yanılgının en önemli sebebidir. İsimden kaynaklanan bir şartlanmayla TSH yüksekliği doğrudan hipotiroidiyle ilişkilendirilmekte, yanlış teşhis ve gereksiz tedavi yolu da çoğunlukla bu noktadan kaynaklanmaktadır.  

Rutin tıbbi uygulamalarda TSH’nın tiroid dışı organ ve dokularla da etkileşimde bulunduğunun dikkate alındığını söyleyebilmek maalesef mümkün değildir. TSH reseptörlerinin tiroid dışı diğer dokulardaki işlevlerinin veya TSH’nın hipofiz dışındaki başka dokularda da üretilmesinin üzerinde pek de durulmamaktadır.

Yazımızın ilerleyen kısımlarında TSH’nın farklı dokulardaki etkileşimlerini de inceleyerek TSH yüksekliğinin yalnızca tiroidle ilişkilendirilmesinin tedavi konusunda nasıl bazı yanılgılara yol açabileceğini irdeleyeceğiz. “TSH sadece tiroid hormonu yapımını uyaran bir hormon mudur? Başka ne gibi görevleri vardır? TSH yüksekliği mutlaka tiroid hormonu tedavisini gerektirir mi?” gibi sorulara cevap bulmaya çalışacağız.

TSH’nın normal değerleri nedir?

Rutin tıbbi uygulamalarda TSH yüksekliğinin hipotiroidinin mutlak bir göstergesi olarak kabul edildiğini yukarıda da ifade etmiştik. Peki, klasik kabule göre TSH’nın normal değerleri nedir?

TSH’nın laboratuvar tetkiklerinde normal olarak kabul edilen referans aralıkları 0,4 ile 4,2 uIU/mL arasındadır (24). Farklı laboratuvarlarda referans aralıkları farklı olabilmektedir (0,27-5.33 uIU/mL). Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği (TEMD) kılavuzunda laboratuvarların TSH için normal değer sınırlarını 0.35-4,5 uIU/mL arasında verdikleri ancak genç yetişkin ve orta yaş bireyler için TSH seviyesinin 0,5-2,5 uIU/mL arasında normal kabul edildiği ifade edilmektedir (2). Gebeliğin ise özel bir durum olduğu ve TSH düzeyinin 2,5 uIU/mL altında olması gerektiğine işaret edilmektedir.

NHANES-III (National Health and Nutrition Examination Survey-III) verilerine göre ise TSH üst sınırı:

  • 20-29 yaş arasında 3,5 uIU/mL,
  • 50-70 yaş arası 4,5 uIU/mL,
  • 80 yaş üzeri 7,5 uIU/mL olarak belirlenmiştir.

Görüldüğü gibi TSH seviyesinde yaşla birlikte fizyolojik bir artış olduğu görülmektedir. Yaş gruplarına göre TSH’nın üst sınırlarının bilinmesi önemlidir (2). Artan yaşla beraber TSH seviyesinin yükseldiğini gösteren çalışmalar vardır (25). İlerleyen yaşla birlikte TSH seviyesindeki yükselmenin sebebinin yaşlanma ve eşlik eden metabolik sebeplere bağlı olarak hedef hücrelerdeki TSH reseptörlerinin duyarlılığındaki azalma olduğunu düşünüyoruz. Hedef hücrelerin duyarlılığındaki azalma hipofizin hücrelere sözünü geçirebilmek için daha yüksek tonda uyarısını gerektirmektedir. Yaşla birlikte TSH seviyesindeki artışı bir patoloji olarak değil, bedenin adaptif bir davranışı olarak değerlendiriyoruz.

Hipofiz bezinden TSH salınımı sirkadiyen ritme (biyolojik saat) göre düzenlenmektedir (2),(24). TSH günlük bir ritm ile dalgalanarak (pulsatil) salgılanır (2),(24),(26),(27). Aynı kişide gün içinde 0,95 ila 2 uIU/mL arasında azalıp artarak değişkenlik gösterebilmektedir (2). TSH salgısı geceleri yükselir ve dalga yükseklikleri de gündüze göre artar (24),(27). Geç saatlerde uyuyanlarda, daha erken uyuyanlara göre TSH dalgalanmaları daha sık ve daha yüksek olmaktadır. Başka bir deyişle erken uyuyanlarda daha sakin ve dengeli bir TSH dalgalanması gerçekleşmektedir (24). TSH salgısına paralel olarak serbest T3’ün de gece yükseldiği gösterilmiştir (24),(26). Bu bilgilerden sonra şunu rahatlıkla ifade edebiliriz: Kaliteli ve derin bir uyku sağlıklı bir tiroid işlevi açısından çok önemlidir.

Bilinmesi gereken bir başka durum ise TSH seviyesinde fizyolojik olarak mevsimlik değişimler de olabileceğidir. Tiroid hormonları metabolizma hızına doğrudan etkide bulunurlar. Bu anlamda tiroid hormonlarını vücudun termostatı gibi de düşünebilirsiniz. TSH kış aylarında yükselir (kış aylarında evinizdeki kombi cihazının termostat derecesini yükseltmenize benzetebilirsiniz). Havaların soğumasıyla birlikte TSH’nın kış aylarında bir miktar yükselmesi ve yaz aylarında da biraz düşmesi metabolizmamızın çevresel şartlara adapte olabilmesi için bedenimizin bir dengeleme mekanizması gereğidir. Yalnızca mevsimsel değil günlük ısı değişimleri bile tiroid fonksiyonlarımız üzerinde etkide bulunabilmektedir. TSH soğukta yükselirken sıcakta bir miktar düşebilmektedir (24).

Açlık, hastalıklar ve ameliyatlardan sonra da bedenimiz enerji metabolizmasını ayarlayabilmek için TSH değerlerini belli sınırlar içinde değiştirebilmektedir. Uzun süreli açlıkta TSH seviyesinin düştüğü bilinmektedir (24). Bu değişim enerjinin korunmasına yönelik bir adaptasyondur (kıtlık modu)

Görüldüğü üzere TSH’nın kesin ve sabit bir değeri yoktur. Vücudun ihtiyacına göre belli sınırlar içinde salınarak fizyolojik bir değişkenlik gösterir. Sentetik tiroid hormon ilaçları ise vücudun anlık ihtiyacına göre şekillenen bu doğal sirkadiyen ritmi taklit edemez. O yüzden şunu rahatlıkla söyleyebiliriz: Tiroid ilacı kullanan hastaların fizyolojik TSH değişkenliği bozulmaktadır.

TSH ve tiroid hormonları  

TSH hormonu hipofizden salgılanır. Görevlerinden bir tanesi tiroide ne kadar hormon üreteceği mesajını iletmektir. Beynimizin tabanında yerleşmiş olan hipotalamustan salgılanan TRH (Tirotropin Releasing Hormon) hormonu hipofizi uyararak hipofiz bezinden TSH hormonunun salgılanmasını sağlar. Hipofizden salgılanan TSH hormonu kan dolaşımına geçerek tiroid dokusuna ulaşır. Tiroid hücrelerinin yüzeyinde bulunan TSH reseptörlerine bağlanarak tiroid hormonlarının (T3 ve T4) üretilmesinden, dengeli bir şekilde kana salınmasına kadar her aşamasını düzenler.

Hipotalamustan başlayarak sırasıyla hipofiz ve tiroide doğru devam eden bu etkileşim kısaca “HPT aksı” olarak adlandırılmaktadır (Hipotalamus-Pituiter-Tiroid aksı).  HPT arasındaki etkileşim iki yönlü çalışır. Tiroidden kana yeterli miktarda T4 ve T3 hormonu salgılandığında bu sefer geriye doğru bir etkileşim olur ve “Dolaşımda yeterli tiroid hormonu var, daha fazla üretime gerek yok” sinyali sonucunda hipofiz ve hipotalamusun uyarıcı hormonları regüle edilir.

Tiroid hormonunun ana maddesi iyottur. Tiroid bezi hormon yapmak için 2 malzemeye ihtiyaç duyar. Bunlardan birincisi “tiroglobulin” adı verilen bir protein, diğeri ise iyottur. Tiroid bezi tirozin amino asitlerini bir araya getirerek tiroglobulini kendi içerisinde yapar. İyodu ise kan dolaşımından alır. Bu 2 malzemeyi ele ele tutuşturduğunda tiroid hormonu ortaya çıkar. T3 ve T4 kısaltmalarının açılımı ise şöyledir: “T” harfi “tiroglobulini” simgelerken, 3 veya 4 rakamı da içindeki iyot sayısını simgeler. Yani T3’de 3 iyot atomu, T4’de ise 4 iyot atomu vardır. O halde tiroid hormonu proteine bağlanmış iyottan ibarettir diyebiliriz.

Tiroid hormonları tiroid folikül hücrelerinde birçok basamaktan geçerek sentezlenir. TSH, tiroid hormon sentez basamaklarının her aşamasını kontrol eder. TSH’nın temel görevleri iyodun tiroid hücresi içine alınması, tiroglobulin sentezinin sağlanması, iyodun tiroglobulin ile bağlanarak tiroid hormonu haline gelmesi olarak özetlenebilir. TSH ayrıca tiroid hormonlarının depolanmasını, ihtiyaç doğrultusunda kana düzenli bir şekilde verilişini ve hedef hücre içindeki işlevlerini de düzenler. TSH ayrıca tiroid hormonu sentez basamaklarında rol alan “tiroid peroksidaz enzimi” ile tiroid hormonlarının hedef hücre içinde etkinliğini düzenleyen “deiyodinaz enzimlerinin” aktivitelerini de kontrol eder. (Tiroid hormon sentez basamakları çok teknik bir konu olduğu için ayrıntılara burada değinmedik)

TSH salgısı nasıl düzenlenir?

Klasik tıp yaklaşımına göre TSH salgılanmasını dengeleyen ana unsurun kandaki sT4 düzeyi olduğu kabul edilmektedir. Kandaki T4 seviyesi azaldığı zaman TSH’nın yükseldiği ve tiroid bezini hormon üretmesi konusunda uyardığı, kanda T4 seviyesi yükseldiği zaman ise bu kez de TSH seviyesinin düştüğü ve böylece tiroid hormon dengesinin sağlandığı görüşü hakimdir. Bu görüş o kadar yaygın olarak kabul edilmektedir ki hipotiroidi hastalarının takibinde laboratuvar testi olarak yalnızca sT4 ve TSH tetkikleri ile yetinilmekte ve çoğu zaman sT3 tetkiki yapılmasına gerek bile duyulmamaktadır. Maalesef bu yaklaşımın yeterli olmadığını söylemek durumundayız. Hipofizden TSH salgısını belirleyen ana unsurun tek başına kan T4 seviyesi olmadığı, hipofiz hücrelerinin içindeki T3 seviyesinin de bu regülasyonda önemli bir rol oynadığının bilinmesi gerekmektedir (28). Yazımızın ilerleyen kısımlarında bunu daha ayrıntılı olarak izah edeceğiz.

Herhangi bir hormonal sorunu yorumlayabilmek için, öncelikle o hormonun vücuttaki etki mekanizmasını ayrıntılı olarak bilmek gerekmektedir. Şunun iyi bilinmesi gerekiyor: Kan dolaşımındaki tiroid hormonları hücre içine girmediği sürece hücrede etki gösteremezler. T4 hormonunun etkisini gösterebilmesi için önce hücre içine girmesi daha sonra da burada dönüşüme uğrayarak T3 haline gelmesi ve aktifleşmesi gerekmektedir.  

Dolaşımdaki tiroid hormonu çok büyük bir oranda T4 hormonudur. T4 inaktif bir hormondur. T4 hormonu hücre içine girdikten sonra “deiyodinaz enzimleri” tarafından T3 formuna dönüştürülür ve aktif hale getirilir. Aktif hale gelen hormon hücre çekirdeğindeki reseptörüne bağlanarak hücresel seviyede etkisini gösterir (29). Hücre çekirdeği (nukleus) genetik materyalimizin olduğu bölümdür. Tiroid hormonunun hücre çekirdeğindeki reseptöre bağlanması demek doğrudan genler üzerinde etki yaratabileceği anlamına gelmektedir. Bu sayede hücre çoğalması, gelişimi, hücre içi enerji üretimi ve metabolizmayla ilgili olmak üzere çok çeşitli biyolojik süreçleri kontrol eden genler aktive edilir (29).

Hipofiz bezinin TSH salgısını kan dolaşımındaki T4 seviyesine göre düzenlediği bilgisi doğrudur. Ancak tiroid hormonları hücre içine girdikten sonra etki gösterebildiğine göre TSH salgısını düzenleyen tek parametrenin kan dolaşımındaki T4 olabilmesi mümkün değildir. TSH salgılanması üzerine etkide bulunan bir başka kriter daha vardır. O da hipofiz hücrelerinin içindeki T3 seviyesidir. Bunu aşağıda ayrıntılı olarak açıklayacağız.

 

Tiroid hormonlarının hücre içi dönüşümü konusunda güncel modelleme

Tiroid fonksiyonlarının yalnızca kanda ölçülen TSH ve sT4 seviyeleri ile değerlendirilemeyecek kadar karmaşık olduğunu her vesileyle vurguluyoruz. Tiroid hormonlarının işlevselliğinin değerlendirilebilmesi için bu hormonların hücre içindeki dönüşüm aşamalarının da bilinmesi gerekmektedir. Tiroid organının dolaşıma saldığı hormon çok büyük bir oranda T4 hormonudur. T4’ün inaktif bir hormon olduğunu, hücre içine girmesi ve T3 formuna dönüştürülmesi durumunda aktif hale gelebileceğini de daha önce ifade etmiştik. Kan dolaşımında yeterince tiroid hormonu olmasına rağmen eğer bu hormonlar hücre içine giremezse veya hücre içinde aktif hale getirilemezse bu durumdaki hastalar fiilen hipotiroidi bulgularını yaşarlar. Yani dolaşımdaki T4 hormonu ve TSH seviyesine bakarak hücresel seviyede tiroid fonksiyonları hakkında sağlıklı bir bilgi edinebilmek her zaman mümkün değildir. Hormonların hücre içindeki işlevselliğini değerlendirebilmek yalnızca sT4 ve TSH değerleriyle mümkün değildir. Herhangi bir zaman kesiti içinde vücuttaki her doku ve hücrenin tiroid hormon ihtiyacı aynı değildir. Her hücrenin içinde bulunduğu duruma, günün saatine ve metabolizma ihtiyacına göre tiroid hormonuna olan ihtiyacı farklıdır. Mesela gece uyku sırasında hareket etmediğimiz için iskelet kaslarımızın tiroid hormonu ihtiyacı çok azalır ama kalbimiz çalışmaya devam ettiği için kalp kasımızın tiroid hormonuna ihtiyacı hala yüksektir. Ya da tempolu bir egzersiz yapıldığında bu kez de iskelet kaslarımızın tiroid hormonu ihtiyacı başka hücrelere göre artış gösterecektir.

Konuyu daha iyi anlayabilmeniz için başka bir örnek daha verelim. Bir hastanenin yoğun bakım ünitesinde yatan ve kronik sağlık sorunları olan bir hastada, saç köklerini büyütmek veya cildi yenilemek için vücudun enerji harcaması mantıklı mıdır?  Tabii ki hayır. Çünkü bu durumdaki bir hastada yaşamsal işlevleri ayakta tutmaya çalışan sistemlerin tiroid hormonuna ihtiyacı artmıştır ve beden bu sistemlerini ayakta tutmaya çalışırken zaruri olmayanların enerji talebini kısarak elindeki enerji rezervini idareli kullanma yönünde bir adaptasyona geçer. Ama sağlığı yerinde olan, yaşamsal işlevlerinde sorunu olmayan bir insanda saçların gürleşmesi, cildin parlaması ve gençleşmesi olağan bir durumdur. “Saç sefadan, tırnak cefadan uzar” diyen atalarımız da belki de bu durumu ifade etmek istemişlerdir.

Tiroidden kana verilen hormonun büyük oranda T4 olduğunu söylemiştik. Hücreler kendi ihtiyaçları doğrultusunda T4’ü T3’e çevirerek kullanırlar. Klasik bilgiler T4’den T3’e dönüşümün büyük oranda karaciğer böbrek ve bağırsaklar gibi organlarda gerçekleştiği ve bu organlardan dolaşıma verilen T3'ün hücrelere yayıldığı, tiroid hormon reseptörleri ile etkileşime girdiği yönündeydi. Ancak bu bilgiler artık güncelliğini kaybetmiştir. Yeni bilgiler her hücrede belli oranlarda bu dönüşümün olduğu yönündedir. Yeni araştırmalar tiroid hormonlarının hücre seviyesindeki etkileşimine yeni bir bakış açısı kazandırmıştır (modern paradigma). Bu yeni paradigmaya göre hücrelerin içindeki D2 ve D3 deiyodinaz enzimleri serum tiroid hormonu seviyesinden bağımsız olarak tiroid hormonu biyoaktivitesini lokal olarak değiştirebildiği ifade edilmektedir (30). T3 ve T4 hormonları hedef hücrelere spesifik tiroid hormon taşıyıcıları yoluyla girdikten sonra selenoenzimler ve deiyodinaz enzimleri yoluyla metabolize edilerek aktif hale getirilmekte ve son olarak hücre çekirdeğinde etkide bulunmaktadır. Hücre içinde tiroid hormon işlevlerinin her hücrede deiodinazların aktivitesinden güçlü bir şekilde etkilendiği ifade edilmektedir (31). Bu nedenle, deiyodinazlar hedef hücrelerde tiroid hormonu etkilerinin özelleştirilmesinde aktif bir rol oynar. Bu, dokuya özgü bir mekanizmadır ve dolaşımdaki TSH, T3 ve T4 seviyelerini gösteren kan tetkikleri ile değerlendirilebilmesi mümkün değildir (32).

Bir kez daha vurgulayalım: Tiroid hormonlarının biyolojik aktivitesi her dokunun o andaki ihtiyacına göre dokular ve hücrelerin kendi içinde lokal olarak düzenlenir (33).  Her hücrenin o andaki tiroid hormonu ihtiyacı o hücrenin içindeki “deiyodinaz enzimleri” tarafından karşılanır.  Deiyodinaz enzimleri hücresel seviyede tiroid hormonlarının işlevselliğinin sağlanması açısından en önemli belirleyicidir. TSH, T3 ve T4 tetkik sonuçlarına bakarak  deiyodinaz aktivitesi ve bununla ilişkili olarak da hücre seviyesindeki tiroid hormon işlevselliği açısından hiçbir bilgi edinebilmek mümkün değildir.  

Nedir bu deiyodinazlar?

Deiyodinaz enzimleri tiroid hormonlarının hücresel düzeydeki işlevini belirleyen bir grup enzimdir. Deiyodinaz enzimleri, tiroid hormonlarının etkisini başlatır veya sonlandırır. Bu nedenle tiroid hormonlarının aracılık ettiği tüm biyolojik etkiler için kritik öneme sahiptir.

Deiyodinaz enziminin 3 alt tipi vardır:

  • Tip-1 deiyodinaz (D1),
  • Tip-2 deiyodinaz (D2),
  • Tip-3 deiyodinaz (D3).

Yukarıda sıraladığımız her 3 deiyodinaz enziminin hücreler içindeki dağılımı farklıdır.

D1 ve D2 enzimleri T4 hormonunu T3 formuna dönüştürerek aktif hale getiren enzimlerdir. T4 hormonu hücre içine girdiğinde D2 ve D1 enzimleri T4’ün belli bir noktasından (dış halkadan) 1 iyot atomunu ayırarak (de-iyodine etmek), T4 hormonunu aktif T3’e dönüştürür (Yukarıdaki slayttan takip ediniz).

D2 enzimi en çok hipofiz, merkezi sinir sistemi, iskelet kası, kalp kası ve kahverengi yağ dokusunda aktivitesini gösterir. Periferik dokularda veya hücrelerin içinde tiroid fonksiyonunun ve metabolizmasının en önemli düzenleyicisi D2 enzimidir (32). D2 enzimi hücrenin tiroid hormon ihtiyacındaki değişikliklere göre aktivitesini değiştirerek hücresel tiroid hormon seviyesini fizyolojik ihtiyaçlara göre ayarlar (30).

Hipofizde bulunan D2 enziminin aktivitesi diğer dokulardaki D2 aktivitesinden 1000 kat daha verimlidir (34),(35),(36). Hipofizdeki D2 enziminin diğer dokulardakinden daha yüksek bir aktiviteye sahip olması TSH seviyesinin ayarlanması açısından kilit bir rol oynamaktadır. Bunun detaylarını konunun ilerleyen bölümlerinde ayrıntılı olarak ele alacağız.

D1 enzimi ise tiroid, böbrek ve karaciğerde bulunur. Kan dolaşımındaki T3’ün en önemli kaynağının karaciğerde D1 enzim aktivitesi ile dönüştürülerek dolaşıma verilen T3 olduğu bilinmektedir.

D3 enzimi ise hücre içinde T4 hormonunu inaktif form olan reverse-T3 (rT3) ve T2 hormonlarına dönüştürür. D3 enzimi T4 hormonunun farklı bir noktasından (iç halkadan) 1 iyot atomunu ayırır. Bir iyot atomu eksilince T4 yine T3’e dönüşse bile meydana gelen T3 artık farklı bir moleküldür ve T3’den beklenen metabolizma işlevlerini yerine getiremeyecek bir yapı haline gelmiştir. Fonksiyon görmeyen bu T3 hormonu “reverse-T3 (rT3)” olarak adlandırılmaktadır. Reverse-T3 kendisi fonksiyon görmediği gibi tiroid hormon reseptörlerine bağlanarak aktif T3’ün işlevine de engel olur.

Maalesef rutin tıbbi uygulamalarda yalnızca serum sT3 seviyesine odaklanılmaktadır. Serum sT3 seviyesi referans aralığında ise her şeyin yolunda olduğu düşünülmektedir. Dikkatimizi hücre içindeki deiyodinaz enzimlerine çevirdiğimizde yalnızca serum sT3 ve sT4 seviyelerinin hipotiroidi hastalarının değerlendirilmesinde çok da yeterli bir kriter olmadığını görebiliyoruz. T4’ü hücre içinde aktif hale dönüştüren deiyodinaz-D2 ve reverse T3’e dönüştürerek inaktif hale getiren deiyodinaz-D3 enzimleri, tiroid hormonu serum seviyelerindeki değişikliklerden bağımsız olarak, dokuya ve zamana özgü bir tarzda tiroid hormonu aktivitesini hücre içinde lokal olarak artırmakta veya azaltabilmektedir (37). Bu mekanizma çok önemlidir, çünkü deiyodinazların tiroid hormon aktiviteleri üzerinde bir zamanlar düşünülenden çok daha önemli bir rol oynadığı anlaşılmıştır. Ayrıca tiroid hormonu işlevlerinin kontrolü ve homeostazın (vücut iç dengeleri) sağlanması, doku onarımı, hipotalamik fonksiyon ve enerji metabolizması açısından da önemli olduğu gösterilmiştir (37).

Hipofiz ve diğer doku ve hücrelerin deiyodinaz enzim aktivitesi arasındaki farklılıklar

Hipofizde diğer organ ve dokulardan farklı olarak sadece D2 enzimi bulunur. Hipofizde D3 enzimi bulunmaz. Yani hipofizde reverse T3 dönüşümü yoktur! Diğer bütün doku ve organlarda bulunan D3 enziminin hipofizde olmadığı bilgisi çok önemlidir. Bu bilgiyi aklınızda tutun!

Vücuttaki tüm hücreler tiroid hormonunu hem aktive etme, hem de etkisiz hale getirme yeteneğine sahipken hipofiz hücrelerinde durum farklıdır. Hipofizde sadece tiroid hormonunu aktive eden D2 enzimi bulunurken, D3 enzimi yoktur.

Basit bir şekilde ifade edersek, vücuttaki tüm hücrelerin tiroid hormonunu hem aktive etmek, hem de inaktive etmek için düzenlenmiş olan 2 ayrı mekanizması varken (açma ve kapama için 2 farklı anahtar olarak düşünebilirsiniz) hipofizin yalnızca tiroid hormonunu aktive etme mekanizması vardır (tek anahtar). Hipofiz bezinde D3 deiyodinaz enzimi olmadığı için tiroid hormonunu inaktive etme mekanizması, yani kapama anahtarı yoktur. T4 hormonu hipofiz hücrelerinin içinde her koşulda aktif olan T3 formuna dönüştürülür. Yazımızın önceki kısımlarında hipofizde bulunan D2 enziminin aktivitesinin diğer dokulardakinden 1000 kat daha verimli olduğunu vurgulamıştık (34),(35),(36). Bu yüzden hipofizin açma anahtarı vücudun diğer hücrelerinde bulunan açma anahtarlarında 1000 kat daha verimli çalışır. Hipofizde T4’ün T3’e dönüştürülme oranı %80-90’ı geçerken diğer dokularda bu oran yaklaşık %30-50 olarak gerçekleşir. Diğer dokularda oranın düşük kalmasının nedeni deiyodinaz enzim aktivitesinin daha düşük olması ve belli bir oranda da rT3 oluşmasıdır. Sağlıklı koşullarda hipofiz dışında kalan bütün doku ve hücrelerde T3 ile birlikte belli bir miktarda rT3 de üretilir. Normalde T3’ün rT3’e oranı %20’den (0.2’den) büyük olmalıdır.

Deiyodinaz enzimlerinin aktivitesi fizyolojik koşullara göre değişkendir. Vücudun maruz kaldığı olumlu veya olumsuz birçok faktör deiyodinaz enzimlerinin aktivitesi üzerinde etki yaratır. Kronik enflamasyon, kronik stres, insülin direnci, metabolik hastalıklar, saat kaçta uyuduğunuz ve saat kaçta uyandığınız, yediklerinizin sağlıklı olup olmadığı, gıdanın içeriği, egzersiz yapıp yapmama, ilaçlar, toksinler, hormon dengesizlikleri ve vitamin, mineral gibi temel besin unsurlarına dair eksiklikler vs. gibi birçok faktör deiyodinaz enzimlerinin çalışması üzerinde etkide bulunur. Dolayısıyla koşullar değiştiğinde hücrenin içindeki T3 ve rT3 düzeyleri de değişikliğe uğramaktadır.

Deiyodinaz enzimleri tiroid hormonunu hücrenin o andaki ihtiyacına göre etkinleştirerek veya devre dışı bırakarak her bir hücre grubu ve dokunun hormon ihtiyacını düzenler. Tiroid hormonlarının aktivitesinin dokuya özgü olarak düzenlenmesi, hücrelerin anlık olarak değişen tiroid hormon ihtiyacını hipotalamus-hipofiz ekseninden bağımsız olarak karşılamasına izin verir (34).

TSH’nın deiyodinaz enzimleri üzerindeki etkileri nelerdir?

TSH hormonunun tiroid, karaciğer ve böbreklerdeki D1 deiyodinaz enzimlerinin aktivitesini kontrol ettiğini biliyoruz. 

-- TSH tiroidde bulunan D1 enziminin üretimi ve aktivitesini düzenler. TSH yükseldiğinde D1 enzimi daha fazla aktive olur ve tiroid hücrelerinde T4’den T3’e dönüşüm artar.  TSH seviyesi düştüğünde ise D1 enziminin aktivitesi yavaşlar ve T4’den T3’e dönüşüm azalır (38).

-- TSH tiroiddeki D1 enziminin yanı sıra karaciğer ve böbrekte de deiyodinaz enzimlerinin aktivitesini artırarak o hücrelerin içinde de T4’ün T3’e dönüşümünü düzenlemektedir (39),(40),(41). TSH, tiroid dışı dokulardaki bu etkilerini yine bu dokuların hücrelerinde bulunan TSH reseptörlerine bağlanarak gerçekleştirmektedir.

-- TSH düzeyi gece artar. TSH salgısının artışına paralel olarak geceleri serbest T3’ün (sT3) de yükseldiği gösterilmiştir (26). Yükselen TSH deiyodinaz aktivitesini artırarak sT3’ün yükselmesini sağlamaktadır.

TSH bir taraftan tiroid bezinde hormon yapımını düzenlerken diğer taraftan da karaciğer ve böbreklerde deiyodinaz-D1 enzim aktivitesini kontrol ederek T4’ün T3’e dönüşümünü de düzenler (32),(42).

 

TSH sadece “Tiroid Stimulan Hormon” değildir ! TSH tüm vücutta deiyodinaz enzim işlevlerini ve iyot metabolizmasını da düzenleyen bir hormondur.

Yazımızın başında TSH’nın tiroid bezi dışında birçok dokuyla da etkileşimde bulunduğundan bahsetmiştik. TSH hormonu tiroid organı üzerindeki etkilerini tiroid hücrelerindeki TSH reseptörlerine bağlanarak gerçekleştirir. TSH reseptörleri yalnızca tiroid dokusunda değil, vücudun birçok farklı organ ve dokusunda da bulunmaktadır.  Değişik dokulardaki TSH reseptörlerinin tiroiddeki TSH reseptörleri ile aynı özellikleri gösterdiği ve benzer etkilerinin olduğunu ifade eden çok sayıda yayın mevcuttur (10),(14),(43),(44),(45),(46),(47),(48),(49),(50),(51),(52),(53),(54),(55),(56),(57),(58).

Ayrıca TSH reseptörlerinin bulunduğu tiroid dışı organ ve dokularda da tıpkı tiroid hücrelerinde olduğu gibi sodyum-iyot simporter (iyodun hücre içine girişini sağlayan taşıyıcı protein), tiroid peroksidaz enzimi (TPO), tiroglobulin gibi unsurların da bulunduğu gösterilmiştir (10),(18),(19),(50),(51),(52),(53),(59). Önceleri yalnızca tiroide özel unsurlar olduğu düşünülen sodyum-iyot simporter, tiroid peroksidaz enzimi (TPO) ve tiroglobulin gibi moleküllerin tiroid dışı diğer organ ve dokularda da bulunması, bahsedilen bu moleküllerin bu dokularda da tiroiddekine benzer bazı işlevleri gerçekleştiğini düşündürmektedir.

Bu veriler TSH’nın tiroid dışı diğer organ ve dokularda da deiyodinaz enzimlerinin işlevi ve iyot metabolizması üzerindeki etkilerini işaret etmektedir.

Kan dolaşımındaki sT4 seviyesi düşünce TSH’nın yükselerek daha fazla T4 sentezlenmesini sağladığını biliyoruz. Öte yandan T4 seviyesi düşünce tiroid hücresi içindeki D1 aktivitesinin arttığını da biliyoruz (60). Yani TSH bir taraftan tiroid bezinden T4 sentezini artırırken diğer taraftan da karaciğer ve böbrekteki D1 enzimlerini aktifleştirerek T4’den T3’e dönüşüm oranını artırmakta ve aktif tiroid hormonu ihtiyacını karşılamaya çalışmaktadır. Tiroid hormon ihtiyacının dokularda lokal olarak düzenlendiğini de artık biliyoruz. TSH reseptörlerinin tiroid, karaciğer ve böbrekler dışında kalan diğer organ ve dokularda da bulunması ve tiroiddekine benzer özellikler göstermesi, TSH’nın bu organ ve dokularda da hücre içi deiyodinaz enzimlerinin etkilerini düzenleyebileceğini akla getirmektedir. Diğer doku ve hücrelerin tiroid hormon ihtiyacının lokal olarak karşılanmasında TSH’nın oynadığı rol dikkate alınmalı ve TSH yüksekliği durumunda bunun adaptif bir davranış olabileceği her zaman akla getirilmelidir. TSH’nın deiyonidaz enzimleri üzerindeki etkilerinin daha kapsamlı çalışmalarla araştırılmasına ihtiyaç vardır.

TSH’nın iyot metabolizması üzerindeki işlevleri nelerdir?

Tiroid hormonlarının tiroglobulinin yapısındaki tirozin aminoasidiyle iyotun birleşmesinden oluştuğunu ve aslında bir anlamda “proteine bağlanmış iyot olduğunu daha önce de belirtmiştik. İyot tiroid hormonlarının sentezi için mutlaka gerekli olan bir elementtir. İyot olmadan tiroid hormonu ya-pı-la-maz !!!

Tiroid hormonunun yapım süreci iyodun “simporter” adı verilen bir taşıyıcı protein aracılığıyla tiroid folikül hücresinin içine girişi ile başlar. Daha sonra iyodun oksidasyonu ve organifikasyonu ile devam eder ve iyodun tirozin aminoasidine bağlanması ile sonuçlanır. Böylece tiroid hormonları (T3 ve T4) sentezlenmiş olur. Tiroid dışı organ ve dokularda da TSH reseptörlerinin yanı sıra iyot taşıyıcı protein olan simporter’ın da bulunması dikkat çekicidir. TSH’nın temel işlevinin tiroid hormonu sentezlenmesi olduğunu biliyoruz. Bunun yanı sıra dokulardaki iyot metabolizması ile ilgili başka görevlerinin de olduğunu kabul etmek gerekiyor. Bu kanaate nasıl ulaştığımızı izah edelim:

On yılı aşkın bir zamandan beri kliniğimize hangi şikayetlerle gelmiş olursa olsun her hastamıza mutlaka iyot tetkiki yaptırıyoruz. Hastalarımızın neredeyse tamamına yakınında değişik derecelerde iyot eksikliği olduğu gerçeğiyle yıllar önce karşılaştığımızda hayretler içinde kalmıştık. Geçen zaman içinde iyot eksikliğinin yaygınlığını o kadar kanıksadık ki bu kez de arada iyot seviyesi normal çıkan hastalarımız olursa bu kez de onlara şaşırır hale geldik. İyot eksikliğiyle bu kadar sık olarak karşılaşmamız yıllardan beri tedavilerimizde iyodu yoğun bir şekilde kullanmamıza sebep oldu. Yıllar içinde yaptığımız iyot tedavileri sonrasında iyotla ilgili çok geniş bir bilgi birikimine ulaştık ve bu kıymetli unsuru birçok hastalığın tedavisinde başarıyla kullanabilecek bir bilgi ve tecrübe seviyesine ulaştık. Ülkemizde iyot konusunda en fazla deneyimi olan doktorlar olduğumuzu söylemek durumundayız. Bu konuda mütevazi olamayacağız.

İyot kullanımı sırasında tiroid hastalığı olsun veya olmasın hastalarımızın TSH değerlerinde değişik seviyelerde yükselmeler olduğunu görüyoruz. Bazı hastalarımızın TSH değerlerinin 100 uIU/mL seviyesinin (normalin 40 katı) üzerine çıkmasına rağmen hipotiroidi bulgularının olmaması, bilakis birçok şikayetlerinin de düzelmesi dikkat çekicidir. Bu hastalardan tiroid ilacı kullananların ilaç dozlarında azalma olması, hatta bazı hastaların ilaçlarını tamamen bırakabilmeleri de yaşadığımız ilginç tecrübelerdendir.

Gereksiz tiroid ilacı kullanımına dair çarpıcı ve bizi çok üzen genel bir yanlışı da burada sizlerle paylaşmak istiyoruz. İyot takviyesi gebeler için de çok elzemdir. İyot eksikliği olan annelerin bebeklerinin ağır sağlık sorunlarıyla dünyaya geldiğini bütün hekimler çok iyi bilmektedir (kretenizm). Bu yüzden gebelere multivitamin takviyeleri sıklıkla reçete edilmektedirler. Gebeler için formüle edilmiş olan multivitamin ilaçlarının çoğunun içinde iyot da bulunmaktadır. Öte yandan gebelikte TSH seviyesinin 2,5 uIU/mL’nin altında olması gerektiğine dair yaygın bir kabul de vardır. İyot kullananlarda TSH’nın fizyolojik olarak yükseldiğini yukarıda da ifade etmiştik. Tiroid ile ilgili herhangi bir sorunu olmayan sağlıklı gebelere verilen multivitamin takviyelerinin içindeki iyoda bağlı olarak TSH seviyesi 2,5 uIU/mL’nin üzerine çıkınca bu kez de gebelere bilinçsizce tiroid ilacı başlandığını görmekteyiz. Bebeğin doğumundan sonra bu kez de emziren anneler için hazırlanan ve içinde yine iyot olan takviyelere devam eden bu hastaların TSH değerleri yüksek seyretmeye devam edince bu kişilerin tiroid ilaçlarına devam etmeleri istenmektedir. Sentetik tiroid ilaçları bu hastaların doğal tiroid hormon üretimini baskıladığı için bir süre sonra ne yazık ki bu insanlar kullandıkları tiroid ilacına bağımlı hale gelmektedir. Hipotiroidiyle hiçbir ilişkisi olmayan bu TSH yüksekliği tablosunun hipotiroidi gibi düşünülerek ilaç başlanması bu insanların yanlış tanı almasına ve belki de ömür boyu gereksiz bir tedavi görmesine yol açmaktadır. Maalesef bu insanlar aslında tiroid hastası olmadıklarını bilmiyorlar ve hipotiroidi olduklarını zannederek tiroid ilacı kullanmaya devam ediyorlar. Bu hastaların uygun bir tedavi yaklaşımıyla gereksiz yere kullandıkları tiroid ilaçlarından kurtulabileceklerini bilmelerini isteriz.   

Tiroidiyle ilgili hiçbir sorunu olmayan ve başka sağlık sorunlarıyla kliniğimize gelmiş olan hastalarımızda da iyot eksikliği saptadığımız durumlarla karşılaşmaktayız. Bu hastalara da iyot tedavisi verdiğimizde yine TSH’nın yükselmesi bizi, TSH’nın tiroid dışı diğer dokularda da iyot metabolizması üzerinde aktif rol alabileceği sonucuna ulaştırmıştır. Bu bulgular TSH’nın tirod dışı organ ve dokularda da iyot metabolizmasını düzenlediğine dair görüşümüzü güçlü bir şekilde desteklemektedir. TSH’nın gerek tiroid, gerekse tiroid dışında iyoda ihtiyaç duyan diğer doku ve hücrelere iyot girişini sağladığını ve iyodun hücre içindeki metabolizmasını düzenlediğini söylemek çok da yanlış olmayacaktır. İyot kullanımı sürecinde geçici bir süre TSH yükselmesi olmasının altındaki sebebin iyodun hücrelerin içine girebilmesi için fizyolojik bir adaptasyon olabileceğini düşünmekteyiz.

Yukarıdaki paragrafın özeti olarak şöyle diyebiliriz: TSH hormonu sadece Tiroid Stimulan Hormon değildir! TSH aynı zamanda bütün vücutta hücre içi tiroid hormon işlevini ve iyot metabolizmasını düzenleyen bir hormondur.

Bu bakış açısıyla değerlendirdiğimizde TSH seviyesinin yükselmesi aklımıza hemen hipotiroidiyi getirmeyecek, tiroid hormonlarının hücre içindeki işlevleri ve iyot metabolizmasıyla ilgili daha geniş spektrumda bir klinik tablo düşünülecektir. 

Biz hastalarımızı tedavi ederken TSH’nın yalnızca tiroidi uyaran bir hormon olmadığını, tiroid dışı daha farklı işlevlerinin de olduğunu bilerek hareket ediyoruz. TSH seviyesi yüksek olan hastalara hemen tiroid ilacı başlamak yerine onları ayrıntılı olarak değerlendirip, hastanın gerçek klinik durumunu ortaya koymaya çalışıyoruz. Bu sayede yıllar boyunca tiroid ilacı kullanmak zorunda kalan birçok hastamızın kullandığı tiroid ilaçlarını kesebiliyoruz. 

(İyot, TSH, tiroid hormonları ve bağışıklık sistemi arasındaki ilişki yazı dizimizin ikinci bölümünde ayrıntılı olarak ele alınacaktır. İyot kullanan hastalarda TSH yükselmesi ile ilgili fizyolojik mekanizmalara bu bölümde değinilecektir.)

TSH seviyesi hastalığın şiddeti hakkında bir kriter midir?

Baştan söyleyelim: TSH seviyesi yükseldikçe hastalık bulguları daha çok ağırlaşır ya da TSH düştükçe bulgular hafifler diyebilmek mümkün değildir. Şu ana kadar verdiğimiz bilgilerden sonra hipotiroidi tanı ve takibinde TSH ve sT4 seviyesinin tek başına yeterli olmadığını sizlerin de fark etmeye başladığını düşünüyoruz.

Bugün geldiğimiz noktada biz, yalnızca TSH seviyesi üzerinden tiroid fonksiyonlarını değerlendirmenin yeterli olmadığını artık biliyoruz. TSH seviyesi normal olmasına rağmen hipotiroidiye dair birçok bulguyu bedenlerinde yaşayan çok sayıda hasta varken öte taraftan TSH seviyesi laboratuvar referans aralıklarının üzerinde olmasına rağmen hiçbir sağlık sorunu yaşamayan hastalar olduğunu da gözlemliyoruz. Eğer TSH seviyesi tiroid fonksiyonları konusunda tek gösterge olarak dikkate alınırsa birçok hastanın tanısında maalesef yanılgılar ortaya çıkabilmektedir.  

Ne demek istediğimizi size 5 farklı örnekle anlatmaya çalışalım.  

1- Birinci örneğimiz hipotiroidiye dair birçok şikayeti bedeninde yaşayan ancak kan testlerinde sT4 ve TSH seviyesi normal sınırlarda olan bir hasta olsun. Tetkik sonuçlarına bakıldığında bu hastaya tiroidiyle ilgili bir sorunu olmadığı söylenecektir. Eğer hasta kendisini iyi hissetmediği konusunda ısrar ederse eve elinde bir antidepresanla dönme olasılığı oldukça yüksektir.

2- İkinci örneğimiz hiçbir şikayeti olmayan ve rutin tetkikleri yapıldığında tesadüfen TSH seviyesi referans aralığının üzerinde çıkan bir kişi olsun. Bu kişiye de tiroid ilacı başlanma olasılığı oldukça yüksektir. Bu yaklaşımın da doğru olmadığını söylemek zorundayız.

3- Üçüncü örneğimiz iyot eksikliği tespit edildiği için iyot tedavisi başlanan bir hasta olsun. Tiroid hastalığı olsun veya olmasın hastaların pek çoğunda iyot tedavisi başlandıktan sonra TSH değerinin yükselebildiğini, özellikle gebelerde bu yanılgının tedavi hatalarına yol açabildiğini yukarıda ifade etmiştik. İyot kullanan bu hastaların TSH seviyesi yükselmesine rağmen hiçbir hipotiroidi belirtisi ortaya çıkmamakta, hatta yaşadıkları bazı şikayetler de bu süreçte düzelmektedir. İyot tedavisinin tamamlanmasından sonra ise yükselen TSH seviyesi bir süre sonra tekrar normale gelmektedir. İyot kullandığı için TSH seviyesi yükselen bu hastalara hipotiroidi muamelesi yapmak ve tiroid ilacı başlamak affedilmez bir hatadır! Yukarıda da ifade etmiştik maalesef gebelerde bu hatanın çok sık yapıldığını görüyoruz.

4- Dördüncü örneğimiz ise hipotiroidiye dair birçok şikayeti yaşayan ve tiroid ilacı başlandıktan sonra TSH değeri normal referans aralığına gelen bir hasta olsun. TSH seviyesi normale gelen hastalarda hipotiroidiye ait şikayetlerin düzelmesi beklenir. Ancak bu hastaların birçoğunda hipotiroidi belirtilerinin düzelmediğini görmekteyiz. TSH seviyesi normal olmasına rağmen hastaların şikayetlerinin devam etmesi TSH’nın hipotiroidi için sağlıklı bir gösterge olmadığının somut bir göstergesidir.  

5- Bir başka ilginç örnek de sağlıklı yaşamın unsurları üzerinden metabolik durumunu düzenlediğimiz bir hipotiroidi hastamız olsun. Gerekli tedavisini yaptıktan sonra usulüne uygun olarak tiroid ilacını azalttığımız veya kestiğimiz bu hastaların şikayetlerinin belirgin olarak düzeldiğini ancak bazılarının TSH seviyelerinin yine de yükseldiğini görüyoruz. Hipotiroidi belirtileri düzelen bu hastaların TSH seviyelerinde yükselme olması standart tıbbi bilgiyle örtüşmemektedir. Hasta klinik olarak iyi ama laboratuvar sonucu klasik öğretilerle uyumlu değil! Peki, hangisini dikkate alalım? Hiçbir şikayeti olmayan hastaya sırf laboratuvar sonucunu normalleştirmek için ilaç başlamak mantıklı bir çözüm olabilir mi?

Yukarıda sıraladığımız örneklerin ışığında TSH yüksekliğinin hipotiroidinin kesin ve değişmez bir göstergesi olduğuna dair klasik öğretiye katılmadığımızı söylememiz gerekiyor. Klinik pratiğimizde TSH yüksekliği ile hipotiroidi bulgularının her zaman bir arada bulunmadığını gözlemliyoruz. Öte yandan yoğun bir şekilde hipotiroidi belirtileri yaşayan hastaların bir kısmında TSH’nın normal olduğunu da biliyoruz. Yani TSH seviyesi yükseldikçe hastalık bulguları daha çok ağırlaşıyor veya TSH düştükçe bulgular hafifliyor diyebilmek de mümkün değildir. Tecrübelerimizin de ışığında rahatlıkla şunları söyleyebiliriz:

  • TSH yüksekliği her zaman hipotiroidi göstergesi değildir.
  • TSH seviyesi yüksek olsa bile hipotiroidi olmayabilirsiniz!
  • Ya da TSH seviyeniz normal olsa bile yine de birçok hipotiroidi bulgusunu yaşayabilirsiniz!

Peki, tiroid hormonlarının normal fizyolojik işleyişi nasıl bozulur? (Hipotiroidi ve kronik enflamasyon ilişkisi)

Temel kavramları ve normal fizyolojik işleyişi konuyu hiç bilmeyen bir kişinin de rahatlıkla anlayabileceği bir şekilde anlatmaya çalıştık. Şimdi de normal fizyolojinin hangi noktalardan bozulduğundan ve hipotiroidinin nasıl geliştiğinden söz edelim.

Hipotiroidi belirtileri olan hastalarda tek başına TSH yüksekliğinin sağlıklı ve belirleyici bir bulgu olmadığını, ancak TSH seviyesi normal veya yüksek olan hipotiroidi hastalarının hepsinde ortak bir tablonun dikkatimizi çektiğini belirtelim. Bu ortak payda kronik enflamasyondur.

TSH yüksekliği ve hipotiroidi ile bundan 25-30 yıl önce bu kadar yaygın olarak karşılaşmıyorduk. Son yıllarda olumsuz yaşam koşullarının birçok insanda kronik enflamatuvar bir süreci başlattığını biliyoruz. Kronik enflamasyonun toplumda yaygınlaşmasına paralel olarak hipotiroidinin de artış göstermesi dikkat çekicidir.

Kronik hastalıklarla ilgili olarak yıllar içinde bilgi birikimimiz ve tecrübemiz arttıkça bütün kronik ve dejeneratif hastalıkların temelinde kronik enflamasyonun da rol oynadığını artık iyi biliyoruz. Hipotiroidinin de kronik enflamasyonla seyreden hastalıklardan bir tanesi olduğunu rahatlıkla söyleyebiliriz.

TSH seviyesi yüksek olsun veya olmasın hipotiroidiye ait bulgular yaşayan birçok hastamızda kronik enflamasyonu gösteren birçok laboratuvar parametresinin de normal değerinin dışında olduğunu görüyoruz. Bu hastalarda enflamasyon belirteçlerinin yüksek bulunduğunu belirten çalışmalar da bizim bu tespitimizi desteklemektedir (61). Açlık insülini, HbA1C, ürik asit, hCRP, homosistein, eritrosit dağılım genişliği (RDW-CV), sedimantasyon, amonyak, fibrinojen, ferritin ve oto-antikorları bunlara örnek olarak verebiliriz. Kronik enflamasyonun yukarıda sıraladığımız parametrelerine ek olarak hipotiroidi hastalarında reverse-T3 (rT3) tetkikinin de dikkate alınması gereken önemli laboratuvar testlerinden bir diğeri olduğunu belirtelim. Enflamasyon belirteçlerinin dışında birçok hastamızda başta iyot olmak üzere D vitamini, B12 vitamini, magnezyum, demir, selenyum, çinko vs gibi birçok elzem vitamin ve minerale ait vahim denebilecek eksiklikler de tespit ediyoruz.

Enflamasyon nedir?

Konunun daha iyi anlaşılabilmesi için enflamasyonun ne olduğunu mümkün olduğunca kısa ve anlaşılır bir dille açıklamamız gerekiyor.

Enflamasyon vücuda yabancı olan her türlü unsura karşı bağışıklık sistemimizin oluşturduğu doğal bir yanıttır. Tanımdan da anlaşılacağı gibi enflamasyon vücudun savunma sisteminin cevabı olarak gelişir ve temelde organizmayı korumaya yönelik bir reaksiyonlar silsilesidir. Bedeni yabancı unsurlardan temizlemek ve oluşan hasarı onarabilmek amacıyla bağışıklık sistemi hücrelerinin yanı sıra birçok vücut kimyasalının (sitokin, interlökin, histamin, prostoglandin, interferon vs) kan dolaşımına ve etkilenen dokulara salındığı karmaşık bir süreçtir. Yabancı unsur dediğimizde aklınıza yalnızca mikroplar veya virüsler gelmesin. Enflamasyonun oluşumu birçok iç ve dış faktör tarafından tetiklenebilir. Mikroorganizmaların dışında antijenik özellikteki diğer unsurlar (özellikle endüstriyel gıdaların içindeki toksik moleküller, hormonlar, antibiyotikler vs.), alerjenler, kanser hücreleri ve hatta yaşlanan, dejenere olup hasarlanan vücudun diğer hücreleri de (zombi hücreler) bağışıklık sistemi açısından yabancı bir unsur olarak algılanır. Vücudun doğal yapısında olmayan tüm bu unsurlar bağışıklık sistemi unsurları tarafından önce işaretlenir, sonra temizlenir ve takiben de iyileşme süreci başlatılır. Bağışıklık sistemi çoğu zaman savaşan veya vücudu savunan bir sistem olarak düşünülse bile aslında yaptığı görev savaşmaktan ziyade temizlemek ve onarmaktır. Hasarlı doku yok edilirken beraberinde gelişen iyileşme süreci de bir enflamasyon yanıtıdır. İyileşme sürecinde bazen hasarlanan dokunun yapısı bozulabilmekte ve kistleşmeler, nodüller veya fibröz yapılar ortaya çıkabilmektedir. 

Akut ve kronik olmak üzere iki tür enflamasyon vardır.  Akut enflamasyon hızla başlar, alevlidir ve kısa sürer. Genellikle günler veya haftalar içinde kaybolur. Kronik enflamasyon ise sinsi başlar ve uzun sürelidir. Kronik enflamasyon iyileşmeksizin aylar veya yıllar boyunca devam edebilir.

Akut enflamasyona örnek olarak enfeksiyonları, yaralanmaları, ameliyatları ve alerjik reaksiyonları verebiliriz. Aslında akut enflamasyon bedeni zararlı veya yabancı unsurlardan temizlediği ve zarar gören hücreleri temizleyip, iyileşme sürecini başlattığı için faydalı bir reaksiyondur. Fakat enflamasyon süreci tekrarlayan uyaranlar sebebiyle uzayarak kronikleşirse ve aylar, yıllar boyunca sürecek hale gelirse bu kez bedene zarar veren bir süreç haline gelir.

Bir cümle ile özetlemek gerekirse bedenin korunması için faydalı olan akut enflamasyon kronikleştiğinde sağlığı bozan olumsuz bir süreç haline gelmektedir.  Kronik enflamasyon bedenimizin tüm sistemlerini aşırı yük altına sokar ve “homeostazis” olarak adlandırdığımız vücudun iç dengesini bozar.

Son zamanlarda yaşama dair yanlışlar ve çevresel faktörler gibi birçok olumsuz koşul kronik enflamatuvar süreci tetiklemektedir. Kötü beslenme, endüstriyel şeker, endüstriyel toksik yağlar, işlenmiş gıdalar, gıda katkıları, bağırsak florası bozukluğu, bağırsak geçirgenliğinde artış, uzun ve yoğun çalışma saatleri sonrasında yaşanan bedensel yorgunluk, dinlenmeye ve hobilere daha az zaman ayrılması, psiko-emosyonel stres, hareketsiz yaşam, gece çalışması, geç saatlerde uyuma alışkanlığı (biyolojik saatte kayma), sirkadiyen ritmin bozulması (televizyon ekranı, bilgisayar ekranı ve cep telefonu ekranı ışığına sürekli maruz kalmak ), egzersiz yapmamak veya aşırı egzersiz yapmak, çevresel toksin maruziyeti (sigara, alkol vs), kronik enfeksiyonlar, elektromanyetik yüklenme bunlar arasında sayılabilir. Bunlara “enflamatuvar uyaranlar” da diyebiliriz.

Enflamatuvar uyaranlara uzun süre maruz kalındığında bağışıklık sistemi bu uyaranlara karşı bir dizi reaksiyon başlatır. Bağışıklık sisteminin uyarılması bağışıklık hücrelerinin arasındaki iletişim ve sinyalizasyonu sağlayan ve genel olarak “sitokin” adı verilen kimyasalların artışına yol açar. Sitokinlerin artması bağışıklık sisteminin tüm katmanlarını uyarır. Tekrarlayan veya devam eden enflamatuvar uyaranlar daha fazla sitokin salınımına ve bu durum da enflamasyonun kronikleşmesi ve şiddetinde artışa neden olur. Kronik enflamasyon dokularda ve hücrelerde dejeneratif değişikliklere yol açar. Başta hücre zarı ve mitokondri zarının moleküler yapısı olmak üzere kandaki hormonlar, mediyatörler, taşıyıcı proteinler (örneğin LDL), enzimlerin yapısı ve hücre zarında bulunan reseptörlerin duyarlılığı bozulur ve bu yapıların birçoğu işlev göremez hale gelir.

Kronik enflamasyon okside eden (paslandırıcı) serbest radikallerde artışa neden olur. Serbest radikaller bağlandıkları protein ve yağ yapısındaki unsurların işlevselliğini bozar. Hücre zarı kolesterolden (yağ ve protein) oluşur, jöle kıvamındadır ve seçici bir geçirgenliği vardır. Oksidan unsurlar hücre zarını oluşturan kolesterol, yağ ve protein moleküllerine bağlanarak hücre zarını sertleştirir ve geçirgenliğini bozar. Hücre zarının geçirgenliğinin bozulması ile kanla hücre arasında karşılıklı geçiş yapması gereken yaşamsal unsurların her iki yöndeki geçişi olumsuz etkilenir. Yaşamsal unsurlar hücre içine giremediğinde bu kez de hücre biyokimyası ve hücre metabolizması bozulur.

Hormonlar, organlar ve sistemler arasında haberleşmeyi sağlayan moleküllerdir. Etkilerini hücre duvarı veya hücre çekirdeğindeki reseptörlere bağlanarak gerçekleştirirler. Reseptörler hormonların ve diğer sinyal moleküllerinin bağlandığı ve hücrelere gerekli mesajı ilettikleri hücresel bağlantı noktalarıdır. Oksidan süreç hormonun veya o hormonu kanda taşıyan taşıyıcı proteinin, ya da o hormonun etki göstereceği reseptörün yapısını bozabilir. Bu durumda endokrin sistemin işlevini sağlıklı bir şekilde sürdürebilmesi mümkün olamaz. Reseptörlerin duyarlılığının bozulmasına hücre biyokimyasındaki bozulma da eklenince, birçok hormon hücresel seviyede etki yaratamaz hale gelebilir.

Kronik enflamasyonda yalnızca hücre biyokimyası, metabolizması, hücre duvarı ve reseptörler değil dolaşımdaki hormonların moleküler yapısı da bozulabilmektedir. TSH ve tiroid hormonlarının moleküler yapısı oksidasyon sebebiyle deforme olduğunda hormon-reseptör uyumsuzluğu meydana gelebilir. Kronik enflamasyonu bütün boyutlarıyla yaşayan bir hastanın kanındaki tiroid hormonları normal seviyede olsa bile oksidan süreçten dolayı deforme hale gelebilir ve hücresel seviyede işlevselliğini kaybedebilir.

Sistemin birçok farklı noktadan hata vermesi hücreler, organlar ve sistemlerin birbiriyle iletişiminin kopması, yani karmaşa (kaos) anlamına gelir. Kanda ölçüm yapıldığında bir hormonun seviyesinin normal olması o hormonun yapısının ve işlevselliğinin normal olduğu ve hedef hücrede etki göstereceği anlamına gelmez.

Reseptörlerin yapılarının ve hücre biyokimyasının bozulması sonucunda yalnız tiroid hormonlarının değil diğer hormonların da işlevlerini yerine getiremeyecekleri çok açıktır. Kronik enflamasyon tiroid hormonları ile birlikte diğer hormonların işlevlerini de olumsuz etkiler. Kortizol, insülin, growth hormon (büyüme hormonu), melatonin, cinsiyet hormonları, sindirim hormonları vs tüm hormonların hücrelerle etkileşimlerinde olumsuzluklar ortaya çıkabilir. Hipotiroidisi olan kadın hastalarda adet düzeninin bozulması cinsiyet hormonlarındaki dengesizlikle ilişkili iken, kilo almaya eğilim insülin ve leptin hormonlarındaki dengesizlikten kaynaklanmaktadır. Kortizol hormonunun dengesinin veya işlevselliğinin bozulması stres olarak karşımıza çıkarken uyku düzeninin bozulması ise hem melatonin, hem de kortizol dengesinin sağlıklı olmamasıyla ilişkilidir. Kabızlık ve sindirim sorunları sindirim sisteminde üretilen hormonlarla ilişkiliyken, çocuklarda gelişme geriliği ise büyüme hormonuyla (growth hormon) ilgili etkileşim bozukluklarına örneklerdir. Dolayısı ile kronik enflamasyonu da olan bir hastanın hipotiroidi belirtisi olarak kabul edilen semptomlarının yalnızca tiroid hormonlarıyla ilişkili olduğunu söyleyebilmenin mümkün olmadığını artık siz de değerlendiriyor olmalısınız. Yukarıda sıraladığımız diğer hormonların da hücrelerle etkileşiminin bozulması klinik tabloyu daha da karıştırmaktadır.  

O halde bu bilgileri şöyle özetleyebiliriz: “Kronik enflamasyonu bütün boyutlarıyla yaşayan bir insanın kanındaki hormonlar ve bunların hücrelerdeki reseptörleri oksidan süreçten dolayı deforme hale gelebilir. Hücre biyokimyası bozulabilir. Hormonlar normal seviyede olsa bile hücresel seviyede işlevselliğini kaybedebilir”.

Tiroid hormonları hücre seviyesindeki işlevini nasıl kaybeder? Hücresel hipotiroidi nedir?

TSH salgılanması ve tiroid hormonlarının hücre içindeki işlevleri sağlıklı bir vücudun normal fizyolojik şartlarına göre kurgulanmıştır. Sorunun nereden kaynaklandığını anlayabilmek için önce tiroid hormonlarının nasıl çalıştığını basitçe anlatalım:

Bugünkü bilgilerimize göre hipofiz, TSH salgısını ayarlayabilmek için 2 farklı kriteri dikkate alır.

  • Bu kriterlerden birincisi dolaşımdaki sT4 düzeyi,
  • İkinci kriter ise hipofiz hücrelerinin içindeki T3 düzeyidir.

T4 hormonu tiroid organından kana verilir ve kan dolaşımı sayesinde tüm hücrelere ulaştırılır. T4 hormonunu adrese teslim edilmesi gereken bir kargo paketi, kan dolaşımını da bir kargo şirketi gibi düşünelim. Kan dolaşımındaki T4 hormonu kargodaki “paketlenmiş” bir ürün gibidir ve bu haliyle doğrudan T4 olarak hücrelerde etkide bulunamaz. Paketlenmiş bu ürün (T4) hücreye teslim edildikten sonra hücre içinde paketi açılır ve aktif hale getirilir (T4’den T3’e dönüşüm). Hücre içinde T4’den T3’e dönüşümü ise deiyodinaz enzimlerinin yaptığını daha önce ayrıntılı olarak anlatmıştık. Dolayısı ile şunu kesin olarak söyleyebiliriz: Kan dolaşımındaki T4 seviyesi bu hormonun hücre içindeki işlevi hakkında kesin bir bilgi vermez.

Tiroid hormonlarının hücre içi aktivitelerinin her hücre ve dokunun o anki ihtiyacına göre hücre içinde düzenlendiğini daha önce söylemiştik. Hipofizde D3 enzimi olmadığını ve D2 enziminin diğer dokuların deiyonidaz enzimlerine göre 1000 kat daha verimli çalıştığını da tekrar hatırlatalım. Daha önceki bölümlerde D3 enziminin T4’den reverse T3 (rT3) dönüşümüne yol açtığını ve rT3’ün de metabolik olarak etkisiz bir hormon olduğunu söylemiştik. D3 enzimi olmadığı için hipofiz hücresinde rT3 oluşmaz ve sadece aktif T3 bulunur. Hipofizdeki D2 enzimi diğer hücrelerdekinden daha verimli çalıştığı için diğer dokulara göre hipofizde daha fazla aktif T3 üretilir. Diğer dokularda duruma göre rT3 de oluşabildiği ve daha az aktif T3 üretildiği için hipofiz hücreleriyle vücudun diğer hücrelerinin içindeki T3 seviyeleri bazı durumlarda birbirinden oldukça farklı seviyelerde olabilmektedir. Hipofizin aktif T3 seviyesi vücudun herhangi bir dokusuna göre her zaman önemli ölçüde daha yüksektir.

Kronik enflamasyon durumunda hücre biyokimyasının bozulduğunu yukarıda ayrıntılı olarak anlattığımız için artık biliyorsunuz. Biyokimyası bozulan hücreler metabolizmasını yavaşlatarak “korunma moduna” geçerler. T3 hormonunun metabolizmayı hızlandıran bir hormon olduğunu daha önce söylemiştik. Metabolizmayı yavaşlatabilmek için ise hücre içindeki tiroid hormon dönüşümünün yavaşlatılması gerekecektir. Hücreler T4 hormonunun rT3’e dönüşümünü artırarak adeta hücre içindeki metabolizmanın “frenine basar”. Korunma moduna geçen hücrede rT3 artarken aktif T3 azalır. Bu metabolik adaptasyonu enflamasyon yangınına karşı hücrenin kendisini soğutmaya çalışması olarak da düşünebilirsiniz.  

Hipofiz organı ise “kan-beyin bariyeri” olarak adlandırdığımız koruyucu bir bariyer tarafından kuşatılmıştır. Bu yüzden hipofiz hücreleri diğer hücreler gibi enflamasyonun bozucu etkilerinden kolayca etkilenmemektedir. Enflamasyondan etkilenmediği ve rT3 oluşmadığı için hipofiz hücresi içinde aktif T3 seviyesi diğer hücrelerdeki gibi azalmaz. Hatta diğer dokuların aktif T3 seviyesi azaldığı için hipofizin aktif T3 seviyesi göreceli olarak daha da yüksek hale gelir. Yapılan bir araştırmada kronik hastalıklarda periferik hücrelerde (karaciğer) ve hipofiz hücrelerinde T3 düzeyleri ölçülmüş ve periferik dokularda T3 önemli ölçüde azalırken hipofiz hücrelerindeki T3 ve serum TSH seviyelerinin değişmeden kaldığı bulunmuştur (28). Diğer dokuların içinde rT3 seviyesi artsa ve aktif T3 seviyesi düşük olsa bile hipofizin bundan haberi olmayacaktır. Hipofizin diğer organ ve dokulara ait hücrelerin içindeki aktif T3 seviyesini ayrı ayrı algılayabileceği bir mekanizma yoktur. Hipofiz kendisinde ne kadar aktif T3 hormonu varsa diğer hücrelerin de aynı seviyede aktif hormona sahip olduğunu varsayar. Kronik enflamasyon durumunda hipofiz hücrelerinin içindeki T3 seviyesi ile vücudun geri kalan hücrelerindeki T3 seviyesi arasındaki eşitlik bozulur. Periferik hücrelerde hipotirodi yaşanmasına rağmen hipofiz bu durumdan haberdar olamamaktadır.  

İlk bakışta hipofizin diğer hücrelerden haberdar olamamasını bir zaafiyet olarak değerlendiriyor olabilirsiniz. Ancak gerçekte durum böyle değildir. Endokrin sistemin çalışma mekanizması sağlıklı bir vücudun koşullarına göre kurgulanmıştır. Olağan üstü durumlar bu sistemin dengesini etkileyebilmektedir. Ancak bedenimiz yine de olağan üstü koşullarla belli bir süre baş edebilecek güçtedir. Vücudumuzun kısa süreli ve geçici olan pek çok olumsuz koşulla (akut enflamasyon) başa çıkabilecek donatıları mevcuttur. Tiroid hormon aktivitesinin her hücrenin kendi ihtiyacına göre yerel olarak düzenlenmesi ve hipofizin bunu algılamaması aynı zamanda akut enflamasyonla başa çıkan unsurların sağlıklı çalışması için bir avantaj da yaratır. Peki, bu nasıl gerçekleşir?

Hipofiz sadece tiroid hormonlarının değil diğer pek çok hormon sisteminin de ana yönetim merkezidir. Kan beyin bariyeri sayesinde enflamasyona sebep olan olumsuz faktörlerin etkisinden belli bir oranda korunabilmektedir. Hipofiz hücrelerinde D3 enziminin bulunmaması, yani hipofiz hücrelerinde rT3 oluşmaması da enflamasyonda çok önemli bir avantaj sağlar. Bu sayede hipofiz işlevlerinin bozulması engellenmiş olur. Kan beyin bariyeri bozulmadığı sürece hipofiz hormonal sistemi sağlıklı bir şekilde yönetmeye devam edebilir.

Enflamasyon durumunda enflamasyondan zarar gören hücreler korunma moduna geçtiği için bu hücrelerin tiroid hormonu ihtiyacı azalırken enflamasyonla mücadele eden unsurların ise enerji ihtiyacı göreceli olarak artmaktadır. Buna paralel olarak da bazı hücrelerin tiroid hormonuna talebi artacaktır. Bu talep karşılanmalı, hipofiz TSH salgılamalı ve tiroidin hormon arzı devam etmelidir. Vücudun genel işleyişi de bozulmamalıdır.

Sağlıklı koşullarda hücrelerin içindeki rT3 oranı normalin üzerine çıkmazken, olumsuz koşullar enflamasyondan etkilenen dokularda rT3 artışına neden olur.

Akut ve kronik enflamasyonda hücrelerin tiroid hormon dengesi birbirinden farklı bir şekilde seyretmektedir. Şimdi bunları ayrı ayrı ele alalım.

1- Akut enflamasyonda hücresel tiroid hormon dengesi

Akut enflamasyon lokal, kısa süreli ve geçici olduğu için rT3 artışı da lokal, kısa süreli ve geçici olur. Burada tiroid hormon aktivitesinin yerel olarak (her hücrenin kendi içinde) düzenlenebilmesi vücudun enflamasyonla başa çıkabilmesi için önemli bir avantaj sağlar. Enflamasyondan etkilenen dokularda rT3 artarken etkilenmeyen dokularda değişmez. Hipofiz farklı hücrelerdeki bu değişikliklerin her birisini ayrı ayrı algılamaz. Hipofizin her hücredeki rT3 seviyesini algılayamamasını bir zaafiyet olarak değerlendirmek doğru değildir. Hipofizin hedefi dolaşımdaki TSH dengesini her şart altında dengeli bir şekilde sürdürebilmektir. TSH dengesi sağlıklı bir şekilde sürdürülebildiği sürece tiroidin hormon arzı bozulmaz ve dolaşımdaki ve dokulardaki tiroid hormonu dengesi sürdürülür. Dolaşımda fizyolojik seviyede bir tiroid hormonu olduğunda ihtiyaç duyan hücreler bunu kendi ihtiyaçları doğrultusunda aktifleştirerek kullanırken tiroid hormonuna ihtiyacı azalan diğer hücreler ise rT3’e çevirerek bunu inaktif hale getirecektir. Bu sayede hem enflamasyondan etkilenen hem de etkilenmeyen dokuların işlevleri dengeli bir şekilde sürdürülebilir. Bu sayede vücudun genel işleyişinin bozulması engellenir ve vücudun akut enflamasyonla başa çıkmayı sağlayan sistemlerinin güçlü kalarak görevlerini yapabilmeleri sağlanmış olur. Düşünülenin aksine hipofizin diğer hücrelerin içindeki rT3 seviyesini algılayamaması tiroid hormonlarının yerel arz ve talep dengesinin sürdürülebilmesi için kurulmuş fizyolojik bir mekanizmadır. Böylece her hücre grubunun kendi ihtiyaçları doğrultusunda dengesini sürdürebilmesi sağlanmış olmaktadır. Bu muhteşem mekanizma bedenin sağlıklı koşulların yanı sıra akut enflamasyon gibi olağan üstü durumlarla da başa çıkabilmesini sağlar.

Sistemin çalışmasında buraya kadar bir sorun olmadığını söyleyebiliriz. Bu mekanizma sağlıklı insanların maruz kaldığı kısa süreli olumsuz koşullarda bile gayet güzel çalışırken, olumsuz koşulların uzaması durumunda sistem hata vermeye başlar.

2- Kronik enflamasyonda hücre seviyesinde tiroid hormon dengesi

Kronik enflamasyon akut enflamasyonun aksine daha uzun sürelidir ve tüm vücudu etkiler (sistemik). Enflamasyon süreci uzadıkça vücudun bağışıklık sistemi dahil bütün sistemleri bundan olumsuz etkilenir. Kronik enflamasyon ve metabolizmayla ilgili sorunlar hücre biyokimyasını da olumsuz etkiler ve hormonal sistemin hücre içinde sağlıklı işlev görmesini bozar. Bu yüzden hipotiroidi ve kronik enflamasyonun sıklıkla birlikte seyretmesi tesadüfi bir durum değildir. Kronik enflamasyonun yarattığı olumsuz koşullar uzarsa deiyodinaz enzimlerinin hücre içindeki seviyeleri değişmeye ve fonksiyonları bozulmaya başlar. Hücre içinde rT3 uzun süreli olarak artış gösterir. Hipofiz hücrelerin içindeki rT3 artışını algılayamadığı için buna göre bir strateji belirleyemez ve TSH salgısı da bu olumsuz koşullara göre düzenlenemez. Sağlıklı koşullara ve akut enflamasyona göre düzenlenmiş olan sistem kronik enflamasyona uyum sağlayamaz. Ya da başka bir deyişle bedenimiz akut enflamasyonla başa çıkabilirken kronik enflamasyonla başa çıkabilme konusunda yetersiz kalmaktadır. Kronik enflamasyonda vücut sistemlerinin “arıza” durumuna geçmesi bedenin kronik enflamasyonla başa çıkmaya yönelik bir adaptasyonunun olmamasından kaynaklanmaktadır. Aslına bakarsanız sağlıklı yaşam koşullarını yerine getiren insanların zaten kronik enflamasyonla başa çıkmaya yönelik bir adaptasyona da ihtiyaçları yoktur. Çünkü, bu insanların kronik enflamasyona maruz kalma olasılıkları çok düşüktür.

Uzayan hücre içi metabolik olumsuzluklar hücre içinde deiyodinaz enzim işlevlerinin bozulmasına neden olur. Aşağıda deiyodinaz enzim işlevlerinin bozulduğu belli başlı olumsuz klinik durumlar listelenmiştir. Bunların birçoğunun aynı zamanda kronik enflamasyonla seyreden durumlar olduğuna da dikkatinizi çekmek isteriz.

-- Enflamasyon: Hücreler enflamasyonun yıkıcı etkilerinden korunabilmek için tiroid hormonu metabolizmasını yavaşlatma yönünde bir adaptasyona girerler. Bir taraftan D1 enzim aktivitesini baskılayarak T4-T3 dönüşümü yavaşlatılır. Öte yandan D3 enzimi aktivitesini artırarak T4 hormonunu rT3’e çevirerek inaktif hale getirir. Kan beyin bariyeri sayesinde enflamasyonun etkisinden korunmuş olan hipofizde ise D2 enzim aktivitesi etkilenmediği için hipofiz içinde T3 seviyesi normal kalır. Perifer hücrelerde T3 seviyesi azalmış olmasına rağmen hipofiz bu durumdan haberdar değildir (28),(62).

-- Bağırsak flora bozuklukları: Lipopolisakkaritler (LPS) bağırsak bakterilerine ait olan toksik ve antijenik yapıda ürünlerdir. Bağırsak florası bozulduğunda bağırsak geçirgenliği de artmaktadır. Bağırsak geçirgenliğinin arttığı durumlarda (sızdıran bağırsak) LPS’ler kana geçerek enflamasyona neden olur. LPS’ler D1 aktivitesinde azalma ve D3 aktivitesinde artmaya neden olurlar (rT3 artışı). D2 aktivitesini etkilemedikleri belirlenmiştir (63).

-- Uzun süreli açlık: Uzun süreli kalori kısıtlaması yapılan diyetler ve uzun süre aç kalmak D1 enzim aktivitesini azaltırken D3 enzim aktivitesini artırmaktadır (rT3 artışı). Hipofizde ise D2 enzim aktivitesini artırdığı gösterilmiştir (64). Uzun süreli kalori kısıtlaması vücut tarafından kıtlık olarak algılanır ve beden kıtlık moduna geçer. Deiyodinaz aktivitesinin değişmesi açlıkta enerjinin korunmasını ve protein kaybının azaltılmasını sağlar. Kıtlık modu vücudun tehlikede olduğu durumlarda yararlı ve koruyucu bir adaptasyondur (65).  Ancak uzun süreli kalori kısıtlaması mantığıyla düzenlenen diyetisyen tarzı diyetler tiroid hormon işlevlerine zarar verebilmektedir.  

-- Demir Eksikliği: Demir eksikliğinin T4'ten T3'e dönüşümü önemli ölçüde azalttığı, rT3 düzeylerini yükselttiği ve tiroid hormonunun termojenik (metabolizma hızlandırıcı) özelliklerini bloke ettiği gösterilmiştir (66),(67),(68). Demir eksikliği, muhtemelen deiyodinaz enzim işlevlerini etkileyerek tiroid hormon dengesini bozmaktadır (69),(70).

-- Selenyum Eksikliği: Deiyodinazların sağlıklı işlev görebilmesi için selenyum çok elzem bir unsurdur (71). Selenyum eksikliği hem reseptör ekspresyonunun hem de deiyodinaz enzimlerinin fonksiyonunun bozulmasına neden olmaktadır (67),(71). 

-- İnsülin direnci: Hipotiroidinin insülin direnci ile yakından ilişkili olduğu ve insülin direncinde T3’ün rT3’e oranının bozulduğu gösterilmiştir (72),(115). İskelet kası hücrelerinde D2 enzim aktivitesinin azalmasının insülin direnci ile bağlantılı olduğu da gösterilmiştir (73). 

-- Leptin direnci ve obezite: Yağ hücreleri tarafından üretilen leptinin gıda alımı ve enerji depolamasının önemli bir düzenleyicisi olduğu bilinmektedir. Leptin hormonu yağ depomuzda ne kadar yedek enerji olduğunu beynimize bildiren hormondur. Leptin beyine ulaştığında “Yağ deposunda yeteri kadar enerji var iştahı kapat” veya tam tersi “Depoda yağ azaldı iştahı aç” sinyali verir. Sağlıklı koşullarda leptin deiyodinazların aktivitesini de düzenleyerek T4'ün aktif T3'e dönüşümünü artırır (74). Ancak leptin direnci geliştiğinde bu durum açlık olarak algılanır ve yağ kullanılmak yerine depolanır (75),(76),(77). Leptin direnci ve obezitede D1 enzim aktivesinin azaldığı, D2 ile D3 enzimi aktivitesinin arttığı bildirilmiştir (rT3 artışı) (28),(78).

-- Testosteron düşüklüğü: Erkeklerde düşük testosteron, hipofiz D2 enzim aktivitesini değiştirmeden, D1 enzim aktivitesinin düşmesine neden olmaktadır (79). Bu nedenle, testosterondaki bir düşüş, TSH seviyesinde artışa yol açmadan daha düşük doku T3 seviyelerine yol açacaktır (79). Pestisitler, plastikler ve diğer toksinler dahil olmak üzere çevresel faktörler, erkeklerde ortalama testosteron seviyelerinin önemli ölçüde düşmesine yol açmaktadır. Bu nedenle çoğu erkekte göreceli bir testosteron eksikliği ortaya çıkmaktadır (80). 

-- Çevresel toksinler: Bisfenol-A gibi plastikler, böcek ilaçları, cıva ve PBDE gibi alev geciktiriciler dahil olmak üzere çok sayıda toksinin doku tiroid reseptörlerini bloke ettiği ve T4'ten T3'e dönüşümünü azalttığı ve sonuçta standart kan testleriyle tespit edilemeyen düşük doku tiroid seviyeleri ile sonuçlandığı gösterilmiştir (81),(82),(83),(84). Hipofizdeki D2 enzimi T4'ü T3'e dönüştürmede 1000 kat daha verimli olmasının yanı sıra toksinler, mineral ve hormonal eksikliklere 100 ila 1000 kat daha dirençlidir ve bu unsurlar tarafından daha az baskılanır (83),(99). Böylece toksinler, böcek ilaçları ve plastikler hipofizdeki D2 enzimine etki edemezken, yüz ila binlerce kez daha düşük seviyeleri vücudun diğer hücrelerindeki D1 enzimini baskılayabilmektedir. Bu olumsuz şartlar toplumun büyük kesimi için önemli bir sorundur. Yaygın olarak maruz kaldığımız toksinlerin güvenli kabul edilen düzeyleri bile hücrelerde T3 düzeylerinin düşmesine neden olur. Hipofiz ilk anda bu faktörlerden etkilenmediği için TSH seviyeleri normal kalacaktır. Örneğin, her gün karşılaştığımız plastik su şişelerinden ve alüminyum kutulardan yiyecek ve sıvılara büyük miktarlarda sızabilen Bisfenol-A'nın, hipofiz hariç tüm dokularda tiroid aktivitesini önemli ölçüde baskıladığı gösterilmiştir (81),(84).

-- Tiroid dışı kronik hastalıklar (Ötiroid hasta sendromu): Hücrelerde D3 aktivitesinde artışla birlikte D1 ve D2 aktivitesinde azalmaya neden olur (85),(86). Kan tetkiklerinde sT3 düşük, rT3 yüksek ve TSH normaldir. Bu durum yeni geçirilmiş akut hastalık, kronik hastalık gibi birçok durumun sonucunda ortaya çıkabilir.  

Yukarıda sıraladıklarımıza ek olarak bedensel ve psikoemosyonel stres, depresyon, diyabet, otoimmun hastalıklar, kronik sistemik hastalıklar, fibromiyalji, kronik ağrılı durumlar gibi kronik enflamasyonla ilişkili olan durumlarda da hipofiz hücrelerindeki D2 enzim aktivitesi artarken diğer hücrelerde D1 enziminin etkinliği azalır ve D3 enzim aktivitesi artar (34),(87),(88),(89). Buna bağlı olarak hipofiz hariç diğer hücrelerde T3 seviyesi azalırken rT3 seviyesi artar (28),(89). 

Görüldüğü gibi kronik enflamatuvar süreçte deiyodinaz aktivitelerinin bozulmasıyla birlikte hücre içinde rT3’e dönüşme oranı artarken aktif T3 seviyesi azalmaktadır. Bir yanda rT3 artışı, öte yanda hücre biyokimyasındaki olumsuzluklar bir süre sonra hücresel seviyede tiroid hormonlarının işlevlerinin bozulmasıyla sonuçlanır. Hücre içinde rT3 artar ve aktif T3 azalırsa (T3’ün rT3’e oranı bozulursa) bu tiroid hormonlarının hücre içindeki işlevinin bozulması anlamına gelir. Kronik enflamasyon uzun süreli, yaygın ve sistemik bir süreçtir ve tiroid hormonlarının hücre içindeki işlevlerinin uzun süreli olarak bozulmasıyla sonuçlanabilir. Buna bağlı olarak da hücresel seviyede hipotiroidi bulguları ortaya çıkmaya başlar. Bu duruma “hücresel hipotiroidi” adı da verilmektedir. Buna bir nevi “tiroid hormon direnci” de diyebiliriz.

Hipofizin periferik hücrelerdeki rT3 seviyesini algılayamaması kronik enflamasyonla birlikte yaygın hale gelen hücresel hipotiroidiyi algılamasına engel olur. Akut enflamasyonda lokal ve kısa süreli olan hücresel hipotiroidi bedeni olumsuz etkilemezken enflamasyonun kronikleşmesiyle birlikte genişleyerek sistemik hale gelirse hücresel hipotiroidi bedenin baş edemeyeceği bir sorun haline gelebilmektedir. Kronik enflamasyonda hipofizde bulunan D2 enzimi vücudun diğer hücrelerinde bulunan D1 ve D2 enzimlerine zıt bir tepki verir. Hipofiz deki D2 enziminin aktivitesi artarken diğer hücrelerde bulunan D1 ve D2 enzimlerinin aktivitesi azalır (28). Bu durum hipofiz hücrelerinin içindeki aktif T3 seviyesinin artmasına ve vücudun geri kalanında ise aktif T3 seviyelerinin azalmasına yol açar. Hipofiz ile periferik doku T3 seviyeleri arasındaki denge bozulur. Hipofiz-Tiroid aksı tiroid hormonlarının hücre içinde işlevini yaygın olarak kaybettiği kronik enflamasyona uyum sağlayamaz ve sistem tıkanmaya başlar. Vücudun geri kalanında belirgin seviyede hücresel hipotiroidi olmasına rağmen hipofiz bunu algılayamadığı için TSH salınımı normal koşullardaki düzeyde devam eder. Hücreler fiilen hipotiroidiyi yaşamasına rağmen yapılan tetkiklerde dolaşımdaki TSH seviyesi normal bulunur.

Yukarıda ayrıntılı olarak anlattığımız mekanizmalardan sonra şunu rahatlıkla söyleyebiliriz. TSH seviyesinin normal olması hipotiroidi olmadığınızın kesin bir göstergesi değildir.   

TSH ve hipotiroidi bulmacası

Sağlıklı koşullar ve kısa süreli enflamasyonda dengesini sürdürebilen sistem kronik enflamasyonun uzamasıyla birlikte hata vermeye başlar. Kronik enflamasyonda hücresel seviyede etkinliği bozulan yalnızca tiroid hormonları değildir. Hücrelerin diğer sinyalizasyon sistemlerinin de bozulmasıyla birlikte hücre içi ve hücre dışı unsurların dengeleri de bozulmakta ve hücresel seviyede kaotik bir süreç başlamaktadır. Buna bağlı olarak hastalarda pek çok şikayet ortaya çıkabilmektedir. Bu sürecin uzamasıyla birlikte yaşanan metabolik kargaşa çözümü zor bir bulmaca haline dönüşmektedir. Buna “TSH bulmacası” veya “hipotiroidi bulmacası” da diyebiliriz. Karmaşık görünmesine rağmen bilinçli bir yaklaşımla bu bulmaca kolaylıkla çözülebilmektedir.

TSH seviyesiyle hastaların klinik tablosunun birbiriyle uyumlu olmadığı üç farklı örnek verelim.   

1- TSH ve T4 seviyesi normal - Kronik enflamasyon var:

Birinci örneğimiz kan tetkikinde T4 ve TSH seviyesi normal olan ancak kronik enflamasyonu da olan bir hasta olsun. T4 ve TSH seviyesinin normal olması tiroid organının normal çalıştığını ve kana yeterli tiroid hormonu verdiğini gösterir. Kronik enflamasyonda hücre içinde T4’den T3’e dönüşümün bozulduğunu ve rT3 seviyesinin artabileceğini daha önce de ifade etmiştik. Bu tabloda TSH seviyesi normal olsa bile hücre içinde rT3 artışına bağlı olarak aktif T3 seviyesi düşük olacağından bu hastalar hipotiroidiye dair birçok bulguyu yaşayabilmektedir. O halde hipotiroidinin tek sebebi olarak tiroid bezinin yeterli hormon yapamaması olarak düşünmek doğru değildir. Eğer yalnızca laboratuvar tetkik sonucuna bakılarak tanı konmaya çalışılırsa TSH ve T4 seviyeleri normal olduğu için bu hastaların hipotiroidi tanısı gözden kaçacaktır. Dikkatinizi çekiyoruz! Kan tetkikinde yalnızca hormonun rakamsal değerine bakmak ve normal aralıktaysa hormonal bir sorun olmadığını düşünmek çok yanıltıcıdır.

Bu açıklamadan sonra özet olarak şunu söyleyebiliriz: TSH ve T4 seviyesinin normal olması hücre içinde tiroid hormon işlevinin yeterli olduğunun kesin bir kanıtı değildir.  

2- TSH seviyesi yüksek, T4 normal – Kronik enflamasyon yok:

Şimdi de TSH seviyesi biraz yüksek olmasına rağmen hücre içinde aktif T3 seviyesi normal olan bir hastayı örnek olarak ele alalım. İçinde bulunulan duruma göre farklı dokulara ait hücrelerin tiroid hormon ihtiyacının farklı olabileceğini daha önce de söylemiştik. Hormon ihtiyacı artan organların hücreleri kan dolaşımından daha çok T4 çekebilir. Böyle bir talep artışında ilk anda dolaşımdaki T4 seviyesinde bir miktar azalma görülebilir. Kanda T4 seviyesi azalınca hipofiz bunu algılar ve TSH salınımını gerektiği kadar artırır ve T4 dengesini yeniden sağlar. Hatta bazı durumlarda kandaki T4 seviyesi geçici olarak düşük olsa bile hücre içine baktığımızda T4’den T3’e dönüşüm yeterli olduğu için hücre işlevleri sağlıklı olarak sürdürülebilir. Bu durumdaki hastalarda hipotiroidi belirtisi yoktur ama TSH seviyesi yüksek, T4 seviyesi normal veya düşük olabilir.

Hipotiroidiye dair hiçbir bulgusu olmayan bu hastalarda yalnızca TSH seviyesi yüksek olduğu için tiroid hormon ilacı başlanması doğru bir tedavi yaklaşımı değildir.

3- TSH seviyesi yüksek, T4 normal - Kronik enflamasyon var:

Bir başka örnek olarak kan tablosu tıpkı ikinci örnekteki gibi olan (TSH seviyesi yüksek T4 seviyesi normal) ancak buna ek olarak kronik enflamasyonu da olan bir başka hastayı ele alalım. Bu hastada hipofiz bezi dolaşımdaki T4 seviyesini sağlamak için TSH salınımını artırmıştır ve dolaşımda yeterince T4 bulunmaktadır. Kan tetkikine bakıldığında TSH seviyesi yüksek, T4 seviyesi normal bulunacaktır. Buna rağmen kronik enflamasyona bağlı olarak hücre içinde rT3 seviyesi arttığı ve tiroid hormonlarının işlevi bozulduğu için bu hastalar birçok hipotiroidi belirtisini yaşarlar.  İkinci örnekle bu örnekteki tiroid hormon sonuçları birbiriyle aynı olmasına rağmen 2. örnekteki hasta hipotiroidi bulgusu yaşamazken üçüncü örnekteki hasta hipotiroidiye dair birçok şikayeti yaşayacaktır.

Bu örnekteki hastamız hipotiroidi bulgularını yaşıyor ve TSH seviyesi de yüksek, o halde ilaç başlanması gerekiyor diye düşünüyorsanız yanılıyorsunuz. Çünkü bu hastada tiroid hormon ilacı başlamak da şikayetleri ortadan kaldırmayacaktır. Çünkü bu tablodaki sorun T4 eksikliği değil, enflamasyondan dolayı hücre biyokimyasının bozulmuş olmasıdır. Kanda yeterince T4 hormonu vardır ancak kronik enflamasyon sebebiyle T4 hormonu hücre içinde inaktif hale dönüştürülmektedir (rT3 artışı). Tiroid ilacı olarak verilen sentetik T4 hormonu da aynı sebepten dolayı hücre içinde etkili olamayacaktır. Buradaki asıl sorun T4 hormonunun hücre içinde sağlıklı bir şekilde T3’e dönüştürülememesidir. Bu hastalarda tiroid ilacı başlamak yerine kronik enflamasyona yönelik önlemler alınmalı ve hücre biyokimyasını bozan sebepler ortadan kaldırılmalıdır. Bu yaklaşımla tiroid ilacı başlanmadan hipotiroidi bulguları kalıcı olarak düzenlenecektir.  

Yukarıdaki her üç örnekte de tiroid organı sağlamdır ve yeterli tiroid hormonu yapılabilmektedir. İkinci ve üçüncü örneklerde tiroid organı sağlam olan bir hastaya hemen sentetik tiroid hormonu başlamak hastaların sorununu çözmek bir yana çalışan tiroid organını baskılamak suretiyle hastaya uzun dönemde zarar bile verebilmektedir. Ayrıca üçüncü örnekte tiroid ilaçlarının etkili olamayacağını da sizlere ayrıntılı bir şekilde izah ettik.

Yukarıda ayrıntılı olarak anlattıklarımızı 2 madde halinde şu şekilde özetleyebiliriz:

  • TSH seviyesinin normal olması hücre içindeki tiroid hormon yeterliliğini göstermez.
  • TSH seviyesinin yüksekliği tiroidin yeterince hormon üretemediğinin sağlam bir göstergesi değildir.

TSH’nın yükselmesi her zaman olumsuzluk mudur? Bazen hücreler için bir avantaj olabilir mi?

Dolaşımdaki T4 seviyesi düştüğünde TSH’nın yükseldiğini ve tiroidin kana T4 hormonu sağladığını biliyoruz. TSH hormonu T4 seviyesini artırırken aynı zamanda hücrelerin içindeki D2 ve D1 deiyodinaz enzim aktivitelerini de etkileyerek T4’ün aktif T3’e dönüşümünü de artırmaktadır (32),(42). Hücrelerin sağlığı yerindeyse kan dolaşımındaki T4 seviyesi düştüğünde hücre içinde D2 aktivitesinin artarak T4'den T3'e dönüşümde verimliliğin de arttığı gösterilmiştir (60). Bu sayede dolaşımdaki T4 hormonu seviyesi düşük olsa bile hücre içinde T4 hormonu rT3 yerine daha çok aktif T3 haline getirilir ve eldeki tiroid hormonu daha verimli olarak kullanabilir. Yani sağlıklı bir hücre daha az hormon ile daha çok iş yapabilmektedir. Burada TSH’nın yükselmesi bir taraftan tiroidin daha çok tiroid hormonu yapmasını sağlarken öte yandan da hücrenin var olan hormondan daha çok verim alabilmesini sağlamaktadır.

Sonuç olarak dolaşımda T4 seviyesi azaldığında (hipotiroidi) TSH seviyesinin yükselmesi hem tiroidin T4 salgısını artırmakta hem de hücre içinde T3 dönüşümünü hızlandırmaktadır. Dolaşımda T4 seviyesi düşük olsa bile hücre içinde hipotiroidi yaşanması bu sayede engellenir. Enflamasyonu olmadığı için hücre biyokimyası sağlıklı işlev gören hastalarda TSH seviyesi yüksek, T4 seviyesi düşük olmasına rağmen hipotiroidi bulgularının yaşanmamasının altındaki sebep budur. Böylece belli bir seviyeye kadar tiroid disfonksiyonu olsa bile yine de hücrelerde normal bir tiroid hormon seviyesi korunabilmektedir. Burada TSH yüksekliğini bir patoloji olarak değerlendirmek doğru değildir. Bu durumu düşük tiroid hormon düzeylerine karşın hücrelerin sağlıklı işlevini sürdürebilmesi için endokrin sistemin bir adaptasyonu olarak değerlendirmek daha doğru olacaktır.  

Özet olarak şöyle söyleyebiliriz: TSH yüksekliği bazen hücre içinde tiroid hormon işlevinin sağlıklı sürdürülebilmesi açısından avantajlı bile olabilmektedir.

Bu hastalarda TSH yüksek olmasına rağmen çoğu zaman hipotiroidi belirtisi yoktur. Ancak ne yazık ki hipotiroidi belirtisi olmasa da sırf TSH seviyesi yüksek olduğu için bu hastalara da tiroid hormon ilacı başlanabilmektedir. İlaç başlandıktan sonra TSH seviyesi normale gelince sorun çözüldü gibi düşünülse de aslında bu bir yanılgıdan ibarettir. Gözden kaçan nokta ise şudur: Yukarıda TSH hormonunun görevlerinden bir tanesinin de D1 ve D2 deiyodinaz enziminin aktivitesini artırarak hücre içinde T4’den T3’e dönüşümü artırmak olduğunu söylemiştik. Bu hastalarda tiroid ilacı başlandıktan sonra TSH değeri baskılandığında aslında hücre içindeki T4’den T3’e dönüşüm de yavaşlamakta ve daha önce TSH seviyesi yüksek olmasına rağmen hipotiroidi bulguları yaşamayan bu hastalarda tiroid ilacı başlandıktan ve TSH seviyesi düşürüldükten sonra hücresel hipotiroidi bulguları ortaya çıkmaktadır. Tiroid ilacı kullanmasına rağmen şikayetleri hala devam eden ve kilosunu yönetmekte zorlanan birçok hastada gözden kaçan sebep TSH’nın normal sınırlara gelmesiyle birlikte tiroid hormonlarının hücre içinde etkili forma dönüşümünün de azalmasıdır.

Dolayısıyla TSH seviyesinin normal olması hücre içi tiroid hormon yeterliliği için sağlam bir kriter değildir.

Buraya kadar verdiğimiz örneklerde TSH seviyesi yüksek de olsa düşük de olsa kesin olarak hipotiroidiyi işaret etmeyeceğini vurguladık. Peki, gerçek bir hipotiroidi tablosu olup olmadığına hangi kriterlere göre karar vereceğiz? İşte şimdi sıra bu sorunun cevabına geldi:

Aşikar hipotiroidiye nasıl karar vereceğiz? (Aşikar hipotiroidide ne olur?)

Kronik enflamasyon sürecinde vücudun tüm hücrelerinde olduğu gibi tiroid organında da hücresel ve biyokimyasal olumsuzluklar yaşanması kaçınılmaz bir durumdur. Tiroid bezindeki tahribat hormon üretimini etkiyecek boyutlara ulaşırsa bir süre sonra tiroidin hormon üretimi de azalmaya başlar. Tiroid hücrelerinde hormon üretimi azalınca kanda T4 ve T3 seviyeleri de düşecektir. İşte bu aşamadan sonra tiroid hormonu üretimini artırmak için hipofiz TSH seviyesini yükseltir. TSH yükselmesine rağmen tiroid hormonunu üreten tiroid folikül hücrelerinin bir kısmı tahrip olduğu için vücudun ihtiyacını karşılayacak kadar hormon yapılamaz. Bu tabloda TSH yüksekliği ile birlikte T3 ve T4 seviyesi de düşük bulunur. Kronik enflamasyonda tiroid hormon üretiminin azalmasının yanı sıra üretilen hormonun hedef hücrelerle etkileşimi de bozulur. Tüm bunların sonucunda hipotiroidi belirtileri aşikar bir şekilde ortaya çıkar. Tarif ettiğimiz bu tablo “aşikar hipotiroidi” olarak adlandırılan hastalıktır. Aşikar hipotiroidide hem enflamasyon bulgu ve parametreleri, hem de hipotiroidiye ait olan belirti ve bulgular alevlidir. Bu tablo su götürmez bir şekilde gerçek bir hipotiroidi olarak değerlendirilmelidir. Bu hastalara tiroid hormonu başlanması mutlak bir zarurettir.  

Bu tablodaki T4 düşüklüğü ve TSH yüksekliği tiroidin yeterli hormon üretemediğini ve hücresel seviyede tiroid hormon yetersizliğini gösterir.

Bu hastalarda tiroid ilaçları başlandığında ilk anda tiroid hormonlarının kan seviyesi normale gelir, TSH seviyesi düşer, hasta rahatlar ve şikayetleri geçer. İlk 1-2 ay içinde hasta rahatlasa bile bir süre sonra TSH’nın düşmesiyle birlikte hücre içinde T4’den T3’e dönüşüm yavaşlar (TSH’nın hücre içinde T4-T3 dönüşümünü artıran hormon olduğunu hatırlayın). Öte yandan devam eden enflamasyondan dolayı T4’ün bir kısmı da rT3’e dönüşmektedir. Bu sebeple T3 ile rT3 oranı da bozulur. Bu gidiş tiroid hormonunun hücre içindeki işlevini yeniden kaybetmesi demektir. Yaşanan kısa bir balayı döneminden sonra hipotiroidi bulgularının tekrar ortaya çıkması kaçınılmaz olacaktır. Bu tabloda tiroid ilacının dozunu artırmak sorunu çözmek bir yana klinik tabloyu daha da karmaşık hale getirecektir. Yapılması gereken tedavi ise kronik enflamasyona yönelik olan tedavilerdir.

Dolayısıyla TSH seviyesinin normal olması hücre içinde tiroid hormonlarının dengede olduğu anlamına gelmez.

Yukarıda sizler için örneklediğimiz bu farklı klinik tablolar konunun ne kadar karmaşık olduğunu ortaya koymaktadır. Yalnızca TSH ve sT4 seviyesine bakarak hipotiroidi hastasının değerlendirilemeyeceğini ve yalnızca ilaç dozunu ayarlayarak da hastalığın tedavi edilemeyeceğini artık net olarak anlamış olmalısınız.

TSH ve hipotiroidi bulmacasının çözümü için şu iki sorunun yanıtını vermek çok önemlidir.

  • T4 hormonu neden aktif T3 formuna değil de etkisiz olan rT3 formuna çevrilir?
  • Bedenimiz rT3 üretmek yerine neden T4’ün T3’e dönüşümünü durdurmuyor?

 

T4 hormonu neden aktif T3 formuna değil de etkisiz olan rT3 formuna çevrilir?

Hipotiroidinin sıklıkla kronik enflamasyon zemininde gelişen bir hastalık olduğunu söylemiştik. Kronik enflamasyonda hücre içinde rT3 oranının arttığını yazımızın önceki bölümlerinde ayrıntılı olarak anlatmıştık. Kronik enflamasyon dışında başka birçok sistemik hastalıkta da rT3 oranının arttığı gösterilmiştir (90),(91),(92),(93).

Kronik enflamasyon aynı zamanda kronik stres anlamına da gelir. Kronik stres ise kortizol hormonunun salgılanmasında düzensizlik demektir. Enflamasyon kronik hale gelince böbrek üstü bezlerinden kortizol hormonu salınımı artar ve gün içindeki salınım düzeni de bozulur. Kortizol hormonu normal düzeyinde ve fizyolojik ritmine uygun olarak salındığında aslında anti-enflamatuvar etkisi olan bir hormondur. Ancak kronikleşen enflamasyonda hem uzun süreli hem de yüksek seviyeli kortizol artışı enflamasyon yangınını körükleyen bir unsur haline gelir. Tiroid hormonları ise metabolizmayı hızlandıran hormonlardır. Kronik kortizol dengesizliğinin alevlendirdiği yangından korunabilmek için vücudumuzun dengeleyici sistemleri metabolizmayı yavaşlatarak adeta kendisini soğutmaya çalışır. Metabolizmayı yavaşlatmak için de T4’ü aktif T3’e çevirmek yerine inaktif olan rT3 formuna çevirir. Enflamasyon sırasında vücut T4 hormonunu inaktif olan rT3 formuna çevirip etkisizleştirerek bir anlamda metabolizmayı yavaşlatmaya ve vücudun strese bağlı olarak hızlanan aktivitesini soğutmaya çalışmaktadır. Bu durum kısa süreli olduğu zaman dengenin sağlanması açısından bir çözüm olmakla birlikte enflamasyonun süreklilik kazandığı durumlarda hücresel seviyede hipotiroidiye doğru gelişim gösterebilmektedir. 

Klasik tıp ekolü kronik enflamatuvar kökenli hastalıklarda reverse-T3 artışının mekanizmasını maalesef halen çözebilmiş değildir (90),(91). Enflamasyona neden olan faktörün rT3 artışı olduğu ifade edilmektedir. Bu yanlış kanaat klinik tablonun yanlış değerlendirilmesinden kaynaklanmaktadır. Kronik enflamasyon vakalarında rT3 artışına bakarak enflamasyona rT3 artışının sebep olduğu hükmüne varmak önemli bir algı hatasıdır. Bir benzetme yaparak bu mantık hatasını size daha iyi anlatmaya çalışalım.

Her büyük yangın olduğunda etrafta itfaiyecileri görüyor olmamız bu yangınların itfaiyeciler tarafından çıkarıldığı anlamına gelir mi? Yangın varsa itfaiyecilerin orada bulunması bir gerekliliktir. Kronik enflamasyonla seyreden hastalıklarda da rT3 seviyesinin yükselmesi vücudun enflamasyondan korunabilmesi için bir gerekliliktir. Kronik enfamasyona rT3 artışının yol açtığını söylemek en hafif tabiriyle bilgisizliktir.    

Reverse T3 yüksekliği zannedildiği gibi enflamasyonun sebebi değil, metabolik zorunluluktan dolayı ortaya çıkan bir adaptif cevaptır. Yalnızca stres durumundaki kortizol yüksekliğinden değil herhangi bir sebeple tedavi amacıyla kortizon kullanan hastalarda da rT3 oranının yükseldiği gösterilmiştir (94). Aktif T3 yerine rT3 dönüşümünün artması enflamasyon stresi altındaki hücrenin kendini koruma çabasından başka bir şey değildir. Bu sayede yangın söndürülmeye çalışılarak vücut soğutulmaktadır. Koşulların düzelmesiyle birlikte beden bu istisnai adaptif durumdan çıkacaktır.  

Peki, bedenimiz reverse-T3 üretmek yerine neden T4’den T3’e dönüşümü durdurmuyor?

Bazı okurlarımızın aklına şöyle bir soru gelmiş olabilir: “Eğer amaç metabolizmayı yavaşlatmak ve vücudun kronik enflamasyon ve strese bağlı olarak hızlanan aktivitesini soğutmak ise neden bedenimiz T4’den T3’e dönüşümü durdurmak yerine T4’ü reverse-T3’e dönüştürüyor. T3’e hiç dönüşüm yapmasa yine aynı amaca ulaşmaz mı?”. Çok güzel bir soru. Aklından bu soruyu geçirenleri gönülden tebrik ediyoruz. İşin sırrı iyotta!

Ne demek istediğimizi biraz açalım. Yazımızın başlarında ayrıntılı olarak açıklamıştık. T4 hormonunun yapısında 4 iyot atomu, T3 hormonunun yapısında ise 3 iyot atomu vardır. Deiyodinaz enzimi hücre içinde T4’ten 1 iyotu ayırarak, T4’ü T3’e veya reverse T3’e dönüştürür. T4’ten ayrılan bu iyot ise hücrenin önemli işlevleri için kullanılır.

İyot güçlü bir anti-oksidandır ve hücre içinde anti-enflamatuvar bir unsur olarak görev yapar (95). Bir su yosunu türü olan kelplerin strese girdiklerinde stresten korunabilmek için sudan yüksek oranda iyot çektikleri gösterilmiştir (96). Hücre muhtemelen T4’den bir iyot alıp antioksidan olarak kullanmak ama bunu yaparken de tiroid hormonunu aktifleştirmemek için bu yola başvuruyor olabilir. Yani T4 den reverse T3’e dönüşüm bir anlamda hücreye iyot sağlama işlevi görmektedir. T4’ü aktif T3’e dönüştürerek de iyot elde edilebilir ancak tiroid hormonu aktif T3 yerine inaktif forma (rT3) dönüştürülerek kronik enflamasyonun olumsuz etkileri de dengelenmiş olmaktadır. Yukarıda da ifade ettiğimiz gibi T4’ün reverse T3’e dönüştürülmesi aslında korunma ve dengelemeye yönelik olan bir adaptasyonudur. rT3 hormonu inaktif bir hormon olduğu için hücrede etki oluşturamaz.  Öte yandan T4’den ayrılan iyot da hücre içinde antioksidan olarak kullanılabilir.

(İyot, TSH, tiroid hormonları ve bağışıklık sistemi arasındaki ilişki yazı dizimizin ikinci bölümünde ayrıntılı olarak ele alınacaktır)

Peki, TSH ve hipotiroidi bulmacasını nasıl çözebiliriz?

TSH yüksekliği ile hipotiroidi bulgularının her zaman bir arada bulunmadığını daha önce de belirtmiştik. TSH seviyesi yüksek olan bazı hastalarda hipotiroidiye ait herhangi bir bulgu yokken tiroid ilacı kullanmasına ve TSH seviyesi normal olmasına rağmen fiilen hipotiroidiye ait birçok şikayeti bedenlerinde yaşayan çok sayıda hasta olduğunu da görmekteyiz. Birbiri ile çelişen bu klinik tablolar TSH hormonunun yalnızca tiroid ile ilişkili olmadığının ve hipotiroidi için tek gösterge olamayacağının somut bir göstergesi olarak karşımıza çıkmaktadır. Hipotiroidi tanısı ile daha önce tiroid hormonu başlanmış olan bazı hastalarımızda tiroid ilacını kestiğimizde ilk anda TSH’nın yükseldiğini ancak buna rağmen bu hastalarda hipotiroidiye ait hiçbir bulgunun yaşanmadığını ve bir süre sonra TSH düzeylerinin normalleşmeye başladığını da görmekteyiz. Hatta bu hastalarımızın tiroid ilacı kullandıkları dönemle kıyaslandığında enerjilerinin arttığını, zihinsel ve bedensel olarak daha aktif hale geldiklerini, depresyondan çıktıklarını, uykularının düzene girdiğini, halsizlik, yorgunluk, bitkinlik gibi şikayetlerinin ortadan kalktığını ve bir türlü çözümlenemeyen kabızlık şikayetlerinin de düzeldiğini gözlemlemekteyiz. Bu gözlemlerimizin ana akım tıbbın hipotiroidiyi yalnızca TSH değerleri üzerinden değerlendirme yaklaşımıyla örtüşmediğini biliyoruz. Ancak klasik öğretilerin dışında farklı sonuçlarla karşılaşmak artık bizi şaşırtmıyor. Çünkü 35 yılı geçen meslek hayatımızda daha önce de buna benzer şartlandırmaların daha sonra gerçeklerle bağdaşmadığına dair birçok deneyimler yaşadık. Kolesterolün bir “öcü” olduğu, yumurtanın damar sertliğine yol açtığı, tereyağının zararlı olduğu vs. gibi çok sayıda yanlış öğretinin gerçeklerle bağdaşmadığı zaman içinde ortaya çıktı. Bu görüşleri savunan ana akım tıbbın temsilcilerinin daha sonra halktan özür dilemek zorunda kaldıklarını da biliyoruz. TSH değerleriyle hipotiroidi arasındaki ilişkinin, üzerinde tartışılamayacak kadar sağlam olduğunu düşünen ortodoks görüşteki meslektaşlarımızın da zamanı geldiğinde hastalarından özür dilemek zorunda kalacaklarını şimdiden söylemiş olalım.     

  

Kronik enflamasyon ortamında kandaki tiroid hormonları, taşıyıcı proteinler ve hücre zarındaki reseptörlerin moleküler yapısının bozulabileceği göz önüne alınmaz ve yine enflamasyon sebebiyle hücre içinde T4’den T3’e dönüşümün bozulabileceği bilinmezse bu hastaların yaşadıkları kronik sağlık sorunlarına çözüm bulabilmek mümkün değildir.

Yukarıda ayrıntılı olarak anlattıklarımızı kısaca şöyle özetleyebiliriz:

  • Hipotiroidi hastalığı bir kronik enflamatuvar süreçtir ve hipotiroidinin şiddeti enflamasyonun şiddetiyle bire bir bağlantılıdır,
  • TSH değeri hipotiroidi açısından sağlam bir belirteç değildir,

Klinik tecrübelerimizi bilimsel verilerle birleştirdiğimizde ulaştığımız bu sonuç TSH ve hipotiroidi konusunda ana akım tıbbın büyük bir yanlışın içinde olduğunu göstermektedir.

Peki, tiroid hormon ilaçları tedavide çözüm olabilir mi?

Hücreler tiroid hormon ihtiyacını T3 hormonuyla karşılar. Her hücrenin belli bir zaman dilimi içerisindeki tiroid hormon ihtiyacı aynı değildir. Her hücrenin ihtiyacı değişik zamanlarda değişik düzeylerde olduğuna göre demek ki hücreler kendi ihtiyaçları doğrultusunda T4’ü T3’e dönüştürerek aktif hormon elde etmektedirler. T4’ün T3’e dönüşümünün sağlıklı olabilmesi için öncelikle kanda moleküler yapısı sağlıklı bir T4 hormonu olması gerekmektedir. Sonrasında ise T4’ün hücreye sağlıklı bir şekilde girebilmesi ve hücre içinde de sağlıklı bir şekilde aktif hale dönüştürülebilmesi gerekmektedir. Bu silsilenin içindeki unsurlardan bir tanesinin bile aksaması hücrenin tiroid hormonundan faydalanmasını bozabilir.

Sentetik tiroid ilaçları kullanıldığında kanda T4’ün yükseldiği görülür ama bu gerçekten hücrenin tanıdığı bir T4 molekülü mü? Bundan emin olabilmek mümkün değildir. T4’ün hücreye sağlıklı bir şekilde geçebilmesi için ise hücre zarının ve reseptörlerin sağlıklı olması gerekmektedir. Hücreye giren T4’ün sağlıklı bir şekilde aktif T3’e dönüşmesi de bir diğer gerekliliktir. Burada deiyodinazlar devreye girer. Deiyodinazların hücre içindeki seviyesi ve aktivitesi de sağlıklı olmalıdır. Deiyodinazların seviyesini ve aktivitesini ise TSH hormonu düzenler. Bu işlevler sağlıklı değil ise ilaç olarak verilen T4’ün de hücre seviyesinde etkili olamayacağı çok açıktır. Üstelik kronik enflamasyonda ilaç olarak verilen T4’ün rT3’e dönüştürülme ve hücre içi rT3 seviyesinin daha fazla artma olasılığı da çok yüksektir. Bu durumda aklınıza “T4 içeren ilaçlar yerine piyasada tek başına aktif T3 içeren veya T3 ve T4’ü bir arada bulunduran preparatlar var. Bu ilaçlardan birisini verirsek sorun çözülmüş olur” düşüncesi gelmiş olabilir. Ancak gözden kaçırılmaması gereken başka faktörler de vardır. T4 hormonu T3’e dönüştükten sonra da hücrede T3’ün etkileyeceği organellerin de sağlıklı işlev görmesi gerekir. Sonuçta T3 bir metabolizma hormonu ise burada işin içine mitokondri, ribozomlar ve endoplazmik retikulum gibi hücresel organeller de devreye girecektir. Bu unsurlar da sağlıklı olmalıdır. Yani mitokondrisi işlevsel olmayan bir kişinin hücre içindeki T3’ünün yeterli olması da bir anlam ifade etmez. Hastaların T3’ü kullanımı sağlıklı olmayınca T3’ü aktif ilaç olarak vermenin de bir anlamı olmayacaktır. Enflamasyondan dolayı bütün organelleri etkilenmiş olan bir hücreye T3 doğrudan ilaç olarak verilse de hücre bunu sağlıklı bir şekilde değerlendiremeyeceği gibi başka olumsuzluğa da sebep olabilir. Peki, nasıl bir olumsuzluğa sebep olur?

Dışardan verilen T3 enflamasyondan etkilenmeyen hücrelerde ya da nispeten sağlıklı işlevini sürdürebilen dokularda etki yaratır ve sağlıklı dokuların T3 aktivitesi artar. Enflamasyondan etkilendiği için T3’ü kullanamayan hücrelerde T3 yine işlevsel olamaz.

Örneğin kan beyin bariyerinden dolayı enflamasyondan korunan beyin hücreleri T3’ü kullanır ama kas hücresi kullanamaz. Bu durumda T3 seviyesi beyin için gereğinden yüksek seviyeye çıkar, anksiyete, kaygı artışı, huzursuzluk, uykusuzluk vs gibi bulgular artar. Öte yandan kas hücreleri yine T3’den mahrum kalacakları için halsizlik, güçsüzlük gibi şikayetler devam edecektir.   

Hücresel seviyede hormonların işlevini bozan olumsuz koşullar düzeltilmediği sürece bu hormonların hücrelerde sağlıklı bir şekilde işlev görebilmesi mümkün değildir.  TSH seviyesi yüksek olan hastalara tiroid hormonu eksikliği olduğu düşünülerek tiroid hormonu vermek bir çözüm değildir. Aşikar hipotirodide bile somut bir şekilde tiroid hormonu eksikliği olmasına rağmen, hormon replasman tedavisi şikayetlerin tamamen düzelmesini sağlayamamaktadır. İlaç olarak verilen tiroid hormonu da tıpkı vücudun kendi ürettiği hormon gibi hücre düzeyinde etki gösteremeyeceği için (rT3’e dönüşüm, hücre duvarı ve biyokimyasının bozulması vs.) maalesef bu hastalar ilaçla TSH seviyesi normal sınırlara gelse bile fiilen hipotiroidi bulgularını yaşamaktan kurtulamayacaklardır. İlk anda ilaç ile rahatlayan hastalarda TSH’nın normale gelmesiyle birlikte hücre içi hormon dönüşümü bozulacağı için şikayetler tekrar ortaya çıkacaktır. Enflamasyon tedavi edilmeden sentetik tiroid hormonu verilmesi ve buna rağmen hastaların hipotiroidiye ait şikayetlerinin tam anlamıyla düzelmemesi yalnızca tiroid hormonu vermenin hipotiroidi tedavisinde gerçek bir çözüm olmadığına işaret etmektedir.

Yukarıda izah ettiğimiz durumların ayrımı yapılmadan yalnızca TSH yüksekliği olduğu için, şikayeti olsun veya olmasın, tiroid hormonu başlanmış olan çok sayıda hasta görüyoruz. Pek çok insan tiroid organı sağlıklı çalışmasına rağmen gereksiz yere tiroid hormonu kullandığının farkında bile değildir. 2018 yılında yapılan bir çalışmada tiroid ilacı kullanan 291 hastanın ilacı kesilmiş ve bir süre ilaçsız olarak takipleri yapılmış ve bu hastalardan 177 tanesinin ilacı kesildikten sonra da tiroid fonksiyon testlerinin normal seyrettiği görülmüştür. Yani bu hastaların %61’inin aslında ihtiyacı olmamasına rağmen uzun yıllar tiroid ilacı kullandığı ortaya çıkmıştır. Bu vahim sonuç hipotiroidi tanısında ve tedavisinde yapılan yanlışlığın ne kadar vahim ve yaygın olduğunu göstermesi bakımından çok dikkat çekicidir (5). Öte yandan gereksiz yere tiroid ilacı verilen bu hastaların şikayetlerinin devam ettiğini ve yaşam kalitelerinde de herhangi bir düzelme olmadığını belirten çok sayıda yayın vardır (97),(98),(99),(100),(101),(102). Sentetik tiroid hormonunun dokularda yeterli hormon düzeyi sağlayamadığı da gösterilmiştir (103).

Sentetik tiroid hormonu bedenin yaptığı hormonla kesinlikle eşdeğer değildir. İhtiyaç olmamasına rağmen bir kişiye sentetik tiroid hormonu verildiği zaman tiroid bezi kendi yaptığı doğal hormonun salgılamasını azaltarak vücudun hormon dengesini korumaya çalışır. Uzun süreli baskılanan tiroid bezinin bir süre sonra tembelleşmesi ve hormon salgılayamaz hale gelmesi ise kaçınılmazdır. Başka bir deyişle bu hastalar bir kere tiroid hormonu başlandığında, aslında fonksiyone olan tiroid organları baskılanmakta ve tiroid hormonu üretemez hale gelmektedir. Gereksiz yere tiroid ilacı başlanan ve uzun süre kullanan hastalarda ilaç azaltıldığında ya da bırakıldığında tiroid bezi tembelleştiği ve hormon üretemez hale geldiği için bu kez de hastalarda gerçek hipotiroidi belirtileri ortaya çıkmaktadır. Bu insanlar ilacı bırakma konusunda cesaretlerini kaybetmekte ve maalesef ilaca bağımlı hale gelmektedirler. Gereksiz yere tiroid ilacı kullanımı hastaya fayda sağlamak bir yana birçok olumsuzluğu da beraberinde getirebilmektedir.

Enflamasyona yönelik tedavi ile tiroid hormon ilacı ihtiyacı ortadan kalkmaktadır.

Birçok hipotiroidi hastasının takip ve tedavisinde yalnızca TSH ve sT4 tetkiklerinin dikkate alınması hata olasılığını çok artırmaktadır. Eğer tiroid hormonunun üretimi için elzem olan vitaminlerin ve başta iyot, selenyum ve demir olmak üzere diğer minerallerin seviyelerini belirlemeye yönelik ölçümler yapılmazsa, ya da enflamasyon belirteçleri dikkate alınmazsa bu hastaların tedavisinde doğru bir karar verebilmek kesinlikle mümkün değildir.

Reverse-T3 oranı tiroid hormonlarının hücresel seviyedeki etkisi, hücre biyokimyası ve enflamasyon seviyesi hakkında TSH ve sT4’den daha fazla bilgi vermektedir. Hal böyle iken rT3 tetkiki neredeyse hiç talep edilmemektedir.   

Tiroid hormonunun üretiminde başta iyot olmak üzere selenyum, demir, çinko, magnezyum gibi mineraller ve B1, B2, B3, B6, B12, C ve D vitamini gibi birçok vitaminin de çok önemli ve gerekli olduğu bilinmektedir (104),(105),(106),(107),(108),(109),(110),(111). Buna rağmen birçok hastada bu unsurların eksikliklerini tespit ve tamamlamaya yönelik hiçbir tetkik ve tedavi yaklaşımında bulunulmadığını da üzülerek görmekteyiz.

Yukarıda sıraladığımız ve tiroid hormonunun üretiminde önemli işlevleri olan vitamin ve minareller aynı zamanda antioksidan sistemlerimizin ve bağışıklık sisteminin de olmazsa olmaz unsurlarıdır. Enflamasyonda antioksidan sistemlerin ve bağışıklık sisteminin desteklenmesi çok önemlidir.

Kronik şikayetleri olan hastalarımızın, özellikle de tiroid vakalarının neredeyse tamamına yakınında ileri derecede iyot eksikliği saptadığımızı yıllardan beri hem yazılarımızda hem de meslektaşlarımıza verdiğimiz eğitimlerde ısrarla ve üzerinde durarak vurguluyoruz. İyot eksikliğinin hipotiroidiye neden olduğu uzun zamandan beri bilinmektedir (112),(113),(114). Buna rağmen hipotiroidi tanısıyla yıllar boyunca tiroid ilacı kullanan bir hastaya hayatında bir kere bile iyot tetkiki yapılmamış olmasını izah edebilmek mümkün değildir. Tiroid hormonu demek iyot demektir!

Yıllardır sentetik tiroid ilaçları kullanmasına rağmen hayatında bir kere bile iyot tetkiki yapılmamış çok sayıda hipotiroidi hastası olduğunu biliyor olmaktan da çok büyük bir üzüntü duyuyoruz. O yüzden birçok hastamızda eksikliğini tespit ettiğimiz iyodu tamamlamaya yönelik tedavi uygulamalarını yapmak bizim için adeta bir mecburiyet haline gelmiştir.

Gerek tiroid hastalarımızda gerekse tiroid dışında başka hastalıkları olan hastalarımızda iyot tedavisi öncesinde TSH değerleri normal iken bir süre iyot kullandıktan sonra TSH değerlerinde değişik seviyelerde yükselmeler olduğunu gözlemliyoruz. Ancak daha da ilginç olanı bazı hastalarımızın TSH değerleri belirlenmiş olan referans aralıklarının çok çok üzerine çıkmasına rağmen hiç birisinde hipotiroidiye dair bir belirti ortaya çıkmadığını, tam tersine bu hastaların enerjilerinin arttığını, beyin sislerinin düzeldiğini, sağlıklı bir biçimde kilo verdiklerini, bağırsaklarının daha düzenli çalıştığını gözlemliyoruz. Halbuki TSH yüksekliği hipotiroidinin kesin bir kriteri olsa idi bu hastaların kendilerini iyi hissetmemesi, tam tersine hipotiroidiye ait birçok şikayeti yaşıyor olması gerekirdi.

Tiroid hastalığı olmamasına rağmen iyot eksikliği saptadığımız ve tedavinin gereği olarak iyot tedavisi uyguladığımız hastalarımızdaki durum ise daha da ilginçtir. Bu hastaların tiroid tetkikleri ile ilgili hiçbir sorunları olmamasına rağmen iyot tedavisine başlandığında bu hastaların da TSH seviyelerinde yükselmeler olması, buna rağmen hipotiroidiye dair hiçbir şikayet yaşamamaları ve iyot tedavisi sonrasında TSH seviyelerinin tekrar normale gelmesi daha da dikkat çekici ve üzerinde ayrıntılı düşünülmesi gereken bir tablodur.

Takip ettiğimiz hastaların tamamına yakın bir kısmında başta iyot olmak üzere mineral ve vitamin eksiklikleri tamamlanıp, beslenme ve yaşama dair yanlışlıklar düzeltildikten sonra enflamasyonu gösteren parametrelerin normale geldiğini ve hastaların şikayetlerinin düzeldiğini görüyoruz. Bu hastaların pek çoğunda tiroid ilacı ihtiyacı azalmakta hatta tamamen ortadan kalkabilmektedir. Tiroid ilacı kesilen hastaların bir kısmında TSH normal sınırlarda kalırken, bir kısmında ise yükselebilmektedir.  Yalnız TSH düzeyi normal olan hastalar değil, TSH seviyesi yükselen hastalar da hipotiroidiye dair şikayetlerinin düzeldiğini, kendilerini daha enerjik ve aktif hissettiklerini, uykularının normale geldiğini, kilo verdiklerini, zihinlerinin açıldığını, daha rahat düşünebildiklerini, unutkanlıklarının geçtiğini, artık üşümediklerini ifade etmektedirler. 

Ancak şunu altını çizerek vurgulamamız gerekiyor: Enflamasyona yönelik önlemler alınmadan hemen tiroid ilacını bırakmaya çalışmak doğru değildir.  Böyle bir yanlış yapılması durumunda klinik tablonun ağırlaşmasına neden olunacağı bilinmelidir. 

Buradan tiroid ilacı kullanan tüm hastaların tiroid ilaçlarını bırakabilecekleri sonucunu çıkarmak da doğru değildir. Total tiroidektomi ameliyatı (tiroidin tamamının cerrahi olarak çıkarılması) geçiren hastaların tiroid ilaçlarını tamamen bırakabilmeleri mümkün değildir. Çünkü artık bu hastaların hormon üretecek organları yoktur ve ömür boyu sentetik tiroid hormonu kullanmak onlar için bir mecburiyettir. Ancak bu hastalarda enflamasyona yönelik düzenlemeler yapıldığında yine de kullandıkları ilaçların dozunda azalmalar olabilmektedir.

Radyoaktif iyot tedavisi ve boyun bölgesinin ışınlanması sonrasında tiroid bezi tahrip olabilmektedir. Bazı ilaçların kullanımı (lityum, amiadaron, tirozin kinaz inhibitörleri, IL-2, IF-alfa vs) sonrasında da tiroid fonksiyonları bozulabilmektedir. Riedel tiroiditi, fibröz tiroiditler, hemakromatozis, sarkoidozis gibi hastalıklarda tiroidin hormon üretimi azalmaktadır. Yine tiroid agenezisi veya disgenezisi, tiroid hormon sentezinde biokimyasal kusurlar, hipofiz veya hipotalamus kaynaklı durumlarda (hipotalamus bölgesi tümörleri, hipofizin enflamatuvar ve infiltratif hastalıkları, Sheehan sendromu (hipofizin hemorajik nekrozu), hipofiz veya hipotalamusun cerrahisi veya ışınlanması) hormon yapımı azalmakta veya hiç yapılamamaktadır.  Bu hastaların tiroid ilaçlarını bırakabilmeleri her zaman mümkün olmamaktadır. Ancak yine de enflamasyon tedavi edildikten sonra bu hastalarda da ilaç dozları azalabilmektedir.

10 Temmuz 2023

"TSH, TİROİD HORMONLARI, İYOT ve BAĞIŞIKLIK SİSTEMİ BAĞLANTISI" 2. Bölümde devam edeceğiz.

2. BÖLÜM İÇİN TIKLAYINIZ >>>

 

KONU İLE İLGİLİ ÖNERİLEN DİĞER YAZILARIMIZ İÇİN AŞAĞIDAKİ LİNKLERE TIKLAYINIZ:

1İyot  Tedavisi ve Toksik Halojenler

2. Haşimato Tiroiditi Tedavi Edilebilen Bir Hastalıktır

3. İyodun Ne Kadar Önemli Olduğunu Biliyor Musunuz?

4. Tiroid Yetmezliğinizin Sebebi Yüzme Havuzlarındaki Kimyasallar Olabilir

5. Tiroid Hormonlarınız Normal Olsa Bile Hipotiroidi Olabilirsiniz

6. Kronik Enflamasyonu Gösteren Kan Testleri Nelerdir?

Yasal uyarı: Bu makale özgün bir yazı olup telif hakkı yazarlara aittir. Kopyalanarak başka mecralarda kullanılması durumunda hukuki yollara başvurulacaktır. Kopyalanmadan sayfamıza link verilebilir.

 

Kaynakça ve Referansları Göster

KAYNAKLAR

1- https://www.british-thyroid-association.org/sandbox/bta2016/rodriguez_gutierrez_lancet_diabet_endo_2017__2_.pdf

2-  https://file.temd.org.tr/Uploads/publications/guides/documents/20200929134733-2020tbl_kilavuzf527c34496.pdf?a=1

Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma ve Derneği - Tiroid Hastalıkları Tanı ve Tedavi kılavuzu 2020

3- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10695693/

4- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11836274/

5- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30351232/

6- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12390330/

7- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3169863/

8- https://www.hindawi.com/journals/jtr/2011/809341/

9- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4109514/

10- Williams textbook of endocrinology 14 TH edition Sayfa 338, Sayfa 347

11- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8537468/

12- https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0003426611000333?via%3Dihub

13- https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2019.00019/full#B33

14- https://www.jimmunol.org/content/164/12/6158

15- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2740962/

16- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1547715/

17- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9292956/

18- https://core.ac.uk/download/pdf/81130733.pdf

19- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1201517/

20- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19052559/

21- https://www.rbmojournal.com/article/S1472-6483(10)60091-0/pdf

22- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2552408/

23- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2768616/

24- Williams textbook of endocrinology 14 TH edition Sayfa 348

25- https://academic.oup.com/edrv/article/34/5/619/2354647

26- https://academic.oup.com/jcem/article/93/6/2300/2598837

27- https://journals.sagepub.com/doi/pdf/10.1177/000456328702400508

28- https://restorativemedicine.org/journal/peripheral-thyroid-hormone-conversion-and-its-impact-on-tsh-and-metabolic-activity/

29- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3578364/

30- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK285545/  

31- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2004619/

32- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4979226/

33- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16131322/

34- https://academic.oup.com/edrv/article/23/1/38/2424136 

35- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6371572/

36- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7031472/

37- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18815314/  

38- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2210628/

39- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3010024/

40- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4058310/

41- https://academic.oup.com/endo/article-abstract/116/3/901/2539023?redirectedFrom=fulltext&login=false

42- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16396983/

43- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/192614/  

44- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC507671/pdf/982228.pdf

45- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20100762/  

46- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11095478/

47- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11600546/

48- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/217640/  

49- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11000515/

50-  https://www.jci.org/articles/view/16234

51- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10090312/

52- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10940722/  

53- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19553036/  

54- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26996584/  

55- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11159854/  

56- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8754740/  

57- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7738021/

58- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11181535/

59-  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3916908/

60- https://academic.oup.com/edrv/article/29/1/76/2354999?login=false

61- https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/197994

62- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16150911/   

63- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23296981/  

64- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5661015/   

65- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3051835/   

66- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16500878/   

67- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12487769/

68- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7435650/

69- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8350675/

70- https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0271531705805019

71- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2721352/

72- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21104580/  

73- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3175696/   

74- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3608008/  

75- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11469718/ 

76- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8692618/   

77- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9784936/

78- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19208852/

79- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8824891/  

80- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17062768/  

81- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12414890/

82- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16541006/  

83- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2599765/  

84- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19228888/

85- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4155120/

86- https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2012.00008/full

87- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17504898/

88- https://academic.oup.com/jcem/article-abstract/48/5/854/2679097?redirectedFrom=fulltext&login=false

89- https://link.springer.com/article/10.1007/BF01219324

90- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/812882/

91- https://www.ccjm.org/content/85/6/450

92- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6917573/#B5  

93- https://ubccriticalcaremedicine.ca/academic/jc_article/Endocrinol%20Metab%20Clin%20North%20Am%202006%20Mebis%20(May-05-11).pdf

94- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1242390/  

95- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10814974/

96- https://www.researchgate.net/publication/328145086_Ocean_acidification_increases_iodine_accumulation_in_kelp-based_coastal_food_webs

97- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29846630/  

98- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33566107/  

99- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16263815/

100- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30285179/

101- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12390330/

102- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16322379/  

103- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC185993/  

104- https://link.springer.com/article/10.1007/s12020-017-1450-y  

105- https://www.karger.com/Article/FullText/505094  

106- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2266752/  

107- https://journals.physiology.org/doi/abs/10.1152/physrev.1943.23.4.355  

108- http://www.sciencepublishinggroup.com/journal/paperinfo?journalid=153&doi=10.11648/j.ijnfs.20160503.18

109- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3746228/

110- http://ijml.ssu.ac.ir/article-1-88-en.pdf

111- https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780128021682000129

112- https://www.thyroid.org/iodine-deficiency/

113- https://www.hindawi.com/journals/jtr/2022/4328548/

114- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25591468/

115- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4361132/

 

Diğer Okuyucu Yorumları
Test

Form Gönderimi

Tamam

  • ALİ EKBER NEMUTLU
    16.12.2023 21:03:26
    Sevgili Gökşin ve Tayfun hocalarım 12 yıldır fonksiyonel tıp alanında kendimi geliştirmeye çaba sarf eden bir hekim olarak iyot ve troit metabolizması hakkında tıp fakültesini bırakın hiçbir mesleki dernek ve eğitimlerde rastlamadım. Paylaşımlarınız ve emekleriniz takdire şayan olup içtenlikle teşekkür ediyorum. Tabiki güncel konularda da bilgi paylaşımınızı heyecanla bekler sevgi ve saygılarımı sunuyorum. iyi ki varsınız.
    Cevap:
    İltifatlarınız için teşekkür ederiz. Size bir katkımız olduysa bundan mutluluk duyarız.
Bizi takip edin
Yeni yazılarımızdan haberdar olmak için , e-posta adresinizi
yazarak web sitemize ücretsiz kayıt olabilirsiniz.
İLETİŞİM
  • Tunus Caddesi Tokgözoğlu Apt. 63/2 Kavaklıdere / ANKARA
  • +90 (312) 426 11 81
    +90 530 305 14 22
  • balimklinik@yahoo.com
Web sitemizdeki yazılar bilgilendirmek amacıyla hazırlanmıştır. Tedavi yerine geçmez. İnternetteki bilgilere dayanılarak yapılan bilinçsiz uygulamalar ciddi sağlık problemlerine yol açabilir. Lütfen tedavinizin yönetilmesi için bir hekime başvurunuz.
Web Tasarım Teknobay.

KVKK'na uygun olarak kullanıcı deneyiminizi iyileştirmek için çerezler kullanıyoruz. Sitemizi ziyaret etmekle çerez ve gizlilik politikamızı kabul etmiş sayılırsınız. Daha fazla bilgi edinmek için Gizlilik ve Çerez Politikamızı inceleyebilirsiniz.

KABUL ET DAHA FAZLA BİLGİ