Yazarlar: Dr. Tayfun Balım Beyin ve Sinir Cerrahisi Uzmanı    Dr. Gökşin Balım İç Hastalıkları - Dahiliye Uzmanı                

METİLASYON BOZUKLUĞU

KRONİK HASTALIKLARIN BİYOKİMYASAL NEDENİ 

 BİRİNCİ BÖLÜM 

Değerli eşim Dr. Gökşin Balım “Metilasyon ve Hastalıklarla İlişkisi” hakkında bir yazı yazalım dediğinde “Bu yazıyı yazmak kolay bir iş değil” dedim. Çünkü metilasyon konusu çok spesifik bir konu olup ağır bir biyokimya teorik bilgisi gerektirmektedir. Bu sebepten dolayı tıbbi eğitimi olmayan kişilere metilasyon konusunu tüm detaylarıyla anlatabilmek hiç de kolay bir iş değil.

Metilasyon genel sağlık açısından ve özellikle de kronik hastalıklarla yakın ilişkisi sebebiyle önemli bir konudur. Kliniğimizde ağırlıklı olarak kronik ve kompleks hastalıkların tedavisi ile uğraşmaktayız. Bu yelpazedeki hastalıkların büyük bir kısmının altında yatan biyokimyasal sebepler arasında metilasyon sorunları da sıklıkla karşımıza çıkmaktadır. Metilasyon sorunu olduğunu saptadığımız hastalarımıza bu konuyu anlatırken onların da konuyu anlamakta zorlandığına ve bir kısmının da kafasının karıştığına şahit oluyoruz. Bu yüzden konu hakkında çok fazla detaya girmeden, basit ve anlaşılır bir yazı yazarak web sitemize koymak bir zaruret haline geldi. Bu yazı sayesinde hastalarımızın ve siz değerli takipçilerimizin metilasyon mekanizması hakkında bilgileneceğini ve kendi hastalıklarının çözümü konusunda daha bilinçli olarak hareket edeceğine inanıyoruz. 

Metilasyonla ilgili sorunlar hangi hastalıkların etyolojisinde rol oynamaktadır? 

Konunun detaylarına girmeden önce bozulmuş metilasyonun sebep olduğu hastalıklardan bazı örnekler vererek yazımıza başlayalım. Böylece bu yazının sizinle ilgili olup olmadığına daha yazının başındayken karar verebileceksiniz. Metilasyon bozuklukları aşağıda sıraladığımız sağlık sorunlarına yol açabilir:

- Psikiyatrik hastalıklar: Depresyon, anksiyete, panik atak, obsesif kompulsif bozukluk, bipolar bozukluk, şizofreni.

- Histamin intoleransı

- Alerjik hastalıklar

- Astım

- Kanser riskinde artış

- Otoimmün hastalıklar (Hashimoto tiroiditi, Graves hastalığı, Tip 1 Diyabet, çölyak hastalığı, Crohn hastalığı, ülseratif kolit, otoimmün atrofik gastrit, Addison hastalığı, primer bilier siroz, kronik aktif hepatit, membranöz glomerulonefrit, otoimmün hemolitik anemi, pernisiyöz anemi, otoimmün trombositopeni, multipl skleroz, myastenia gravis, Good-Pasture sendromu, otoimmün orşit, SLE (sistemik lupus eritematozus), romatoid artrit, Sjögren sendromu, psöriazis, polimiyozit, dermatomiyozit, Reiter sendromu, skleroderma, iltihabi miyopati, sistemik sklerozis, poliarteritis nodoza vb)

- Tiroid hastalıkları

- Detoks kapasitesinde azalma

- Uyku bozuklukları

- Kronik enflamatuvar hastalıklar

- Diyabet, metabolik sendrom

- Gut hastalığı

- Homosistein yüksekliği

- HDL düşüklüğü

- Ateroskleroz, kalp krizi, hipertansiyon, kalp damar hastalıkları

- Beyin damar hastalıkları ve felçler 

- Hormonal dengesizlikler,

- Adet düzensizlikleri,

- Polikistik over sendromu (PCOS)

- İnfertilite (doğurganlıkla ilgili problemler), sık düşük yapma, kısırlık, doğum kusurları

- Sindirim sistemi sorunları (IBS, SIBO, leaky gut vb)

- Yorgunluk ve enerji düşüklüğü, kronik yorgunluk sendromu

- Fibromiyalji ve kronik ağrılı durumlar

- Migren baş ağrısı

- Otizm, çocukluk çağı öğrenme bozuklukları, dikkat eksikliği ve hiperaktivite

- Alkol ve ilaç bağımlılıkları

- Parkinson hastalığı

- Alzheimer hastalığı

- Epilepsi

Eğer sizde de yukarıda sıraladığımız hastalıklardan bir veya birkaçı varsa bu hastalıklara yol açan sebeplerin arasında metilasyon sorunları da olabileceğini bilmenizi isteriz.

Toplumda metilasyon sorunlarının görülme olasılığı hiç düşük değildir. İstatistikler toplumda normal metilasyona sahip olan kişilerin oranının %70 olduğunu göstermektedir. Geri kalan %30’un büyük kısmı (%22) metilasyon eksikliği (undermetilasyon) ve  %8‘lik kısmı ise metilasyon fazlalığı (overmetilasyon) belirtileri göstermektedir. Doğuştan gelen sebeplerden dolayı metilasyon sorunları yaşayan kişilerin kişilik yapıları da bu durumlarına göre şekillenebilmektedir. 

Under-metilasyonu veya over-metilasyonu olan insanların genel kişilik ve vücut özellikleri aşağıda sıralanmıştır: 

1- Metilasyon eksikliği (under-metilasyon) olan kişilerin kişilik ve vücut özellikleri:

- Obsesif / kompulsif eğilimler

- Mükemmeliyetçi

- Ritüelistik davranışlar (ritualistic behaviors)

- Hırslı kişilik

- Narin yapı

- Sporda rekabetçilik

- Yüksek başarı öyküsü

- Kuruntulu ve takıntılı

- Okul yıllarında yüksek motivasyonlu kişilik yapısı

- Dikkat ve konsantrasyon yeteneği zayıf kişilik

- Antisosyal

- Bağımlılığa eğilim

- Fobiler

- Yüksek libido

- Anksiyete ve gerginlik ancak buna rağmen sakin görünüm

- Düşük ağrı eşiği

2- Metilasyon fazlalığı (over-metilasyon) olan kişilerin kişilik ve vücut özellikleri;

- Anksiyete ve gerginlik

- Hiperaktivite

- Düşük cinsel istek

- Armut tipi vücut, kilo almaya eğilim

- Doğum sonrası psikoza eğilim

- Okul yıllarında düşük motivasyon

- Yüksek ağrı eşiği

- Paranoid eğilimler

- Sanat ve müzik yeteneği           

Metilasyon nedir?

Metilasyon aktif bir metil grubunun bir molekülden başka bir moleküle aktarılması demektir. Moleküller arasında aktarılan bu metil grubu nasıl bir şeydir? Metil grubu dediğimizde 1 karbon atomuyla 3 adet hidrojen atomunun oluşturduğu bir molekülü tanımlamış oluruz (CH3 formülü ile yazılır). Bu metil grubu hangi moleküle aktarılırsa o molekül aktif hale gelir. Yani metil molekülünü bir çeşit “aktivatör” olarak da düşünebiliriz. Daha kolay anlaşılması için metil grubunu bir motorun ateşleme sistemine de benzetebiliriz. Metilasyon vücut için gerekli olan en temel biyokimyasal işlemlerden birisidir ve her hücrenin içinde milyonlarca kere tekrarlanmaktadır. Metil molekülü bir molekülden başka bir moleküle geçerek birbiri ile bağlantılı birçok önemli biyokimyasal işlemi aktive etmektedir. 

Peki, nedir bu önemli biyokimyasal işlemler?

- Metilasyon protein sentezi için gereklidir. Önemli biyokimyasal işlemlerde rol alan enzimler de protein yapısındadır. Metilasyonun aksaması enzim yapımını da aksatır ve geniş yelpazedeki birçok önemli biyokimyasal işlemin yürütülmesinde aksamalara sebep olabilir

- Metilasyon hücre bölünmesi üzerine doğrudan etki yaratır. DNA her hücrenin çekirdeğinin içinde bulunan genetik materyaldir. Metil grubu DNA ve RNA’nın yapımında görev alır. Genlere bağlanarak bazı genleri aktive eder veya zararlı bazı genleri de susturur (gen ekspresyonu). Metilasyon eksikliği birçok gen için aktifleşme, fazla metilasyon ise bazı genlerin susturulması demektir.

- Merkezi sinir sisteminin gelişiminde rol alır. Fosfolipit sentezi için gereklidir ve periferik sinirlerin dışını çevreleyen miyelinin yapımında rol alır.

- Metilasyonun bağışıklık sistemi üzerinde de etkisi vardır.

- Sinir hücreleri arasındaki iletişimi sağlayan serotonin, dopamin, noradrenalin vs. gibi nörotransmiterlerin ve adrenalin ve melatonin gibi hormonların sentezinde ve bu hormonların metabolizmasında da metilasyon önemli bir biyokimyasal süreçtir.  

- Histaminin yükselmesi vücutta birçok sağlık sorununa yol açar. Histaminin parçalanması ve detoksifikasyonu da metilasyonla yakından ilişkilidir. Hücre içindeki histamini parçalayarak yok eden Histamin N-Metil Transferaz (HNMT) enzimi adından da anlaşılacağı gibi metile ihtiyaç gösteren bir enzimdir. Metil eksikliğine bağlı olarak histaminin yıkımı ve detoksifikasyonu aksarsa vücutta biriken histamin enflamasyon yaratarak tüm vücut sistemlerinin fonksiyonlarında bozulmaya yol açabilir. 

- İşlevini tamamlayan hormonların yıkımı ve vücuttan atılımı da sağlıklı yürütülen bir metilasyona ihtiyaç duyar.  

- Hücreler enerjisini ATP ve kreatin fosfattan elde eder. Kreatin ve ATP sentezi için metilasyon çok önemlidir. Yine enerji metabolizmasında rol oynayan Co-enzimQ10 ve karnitin de metilasyon döngüsüyle yakından ilişkilidir.

Metilasyonla ilgili yukarıda sıraladığımız önemli işlevleri göz önüne aldığınızda, bu biyokimyasal süreçteki bir aksaklığın pek çok hastalığın gelişimini kolaylaştırması hiç şaşırtıcı değildir. Yukarıda verdiğimiz bu ön bilgiden sonra şimdi nefesinizi tutun çünkü konunun derinliklerine dalmaya başlıyoruz.

Her hücrede saniyede milyonlarca kere tekrar eden metilasyon işlemi gıdalarla alınan folatın aktive olmasıyla başlar. Folat B grubundan bir vitamindir (B9 vitamini). Latincede yaprak anlamına gelir. Yeşil yapraklı gıdalarda yaygın olarak bulunmasından dolayı bu ad verilmiştir. Folatın sentetik formu ise folik asittir. Gıdalarla alınan folatın aktive olması için buna bir metil grubunun bağlanması gereklidir. Yukarıda da söylemiştim, metil grubu vücut biyokimyası içinde aktive edici bir molekül olarak işlev görmektedir. Gıdalarla alınan folata metil grubunun bağlanmasını sağlayan enzim ise MTHFR enzimidir. Konunun bu kısmında bilmeyenler için “enzim” dediğimiz şeyin tam olarak ne olduğunu açıklamamız gerekiyor. Çünkü metilasyon konusu içinde birçok farklı enzimden bahsedeceğiz. Bu enzimlerin yavaş veya hızlı çalışmasının vücut biyokimyasında ve metabolizma işlemlerinde ne gibi sonuçlara yol açabileceğinin üzerinde duracağız. Konunun enzimlerle bu kadar yakından ilgili olması sebebiyle siz okurlarımıza enzimin ne olduğunu tam olarak anlatmamız gerekiyor.

Enzim ne demektir? 

Canlı sistemlerde her an birçok değişik biyokimyasal reaksiyon meydana gelmektedir. Bu işlemlerin gerçekleşebilmesi için biyolojik katalizörlere ihtiyaç vardır. Katalizör, kimyasal reaksiyona girerek işlemi hızlandıran ve sonunda da hiçbir değişikliğe uğramadan çıkan maddedir. Canlı sistemlerdeki katalizörlere enzim adını veriyoruz. Daha rahat anlaşılabilmesi için enzimi bir arıya benzetebiliriz. Arı çiçeklerden aldığı özleri bazı işlemlerden geçirerek bala dönüştürür. Burada arının yaptığı işi bir enzimin yaptığı işe benzetebiliriz. Enzimler de vücuttaki bazı moleküllerden yeni moleküller oluşturur veya bazı maddeleri parçalayarak yapı taşlarına ayrıştırır.

Enzimin ne olduğunu anlattıktan sonra metilasyon konusuna kaldığımız yerden devam edelim. Konunun detaylarını daha iyi anlayabilmek için önce üstteki şemayı dikkatlice incelemenizi öneriyoruz. Metilasyon işleminin ilk basamağı folat döngüsüdür. Şemanın sol tarafında folat döngüsünü fazla detaya girmeden şematize ettik. Hücrelerdeki metilasyon işleminin folata bir metil grubunun bağlanmasıyla başladığını yukarıda da söylemiştik. Folat böylece metil-folata dönüşür ve aktifleşir. Folata metil bağlayarak aktifleştiren enzim ise MTHFR enzimidir (Metilen Tetra Hidro Folat Redüktaz). MTHFR enzimi, metilasyon işleminin önemli bir kavşağında bulunan çok önemli bir enzimdir. Bu enzimin yapımı ve nasıl fonksiyon göreceği ise 1. kromozomda bulunan MTHFR geni tarafından yönetilir. Eğer MTHFR enziminin yapımını ve fonksiyonunu kontrol eden MTHFR geninde tek nükleotid polimorfizmi (SNP) dediğimiz küçük bir mutasyon varsa MTHFR enziminin fonksiyonunda değişik derecelerde yavaşlama ortaya çıkabilmektedir. MTHFR enzimi sentezlense bile çalışma hızında %20 ile %80 arasında bir yavaşlama ortaya çıkabilmektedir. Enzimin aktivitesi ve işlev görme kapasitesi azalınca metilasyon işlemi de yavaşlamaktadır. Şimdi yukarıdaki şemaya tekrar bakalım. Soldaki folat döngüsü sağ taraftaki metiyonin döngüsünü de çalıştırmaktadır. Metiyonin döngüsü homosistein aminoasidinin metiyonin aminoasidine dönüşümüyle devam eden bir döngüdür. Bu döngüyü çalıştıran en önemli unsur ise B12 vitaminidir (kobalamin).  B12’nin aktif hale gelebilmesi için tıpkı folat gibi önce metillenmesi gerekmektedir. İhtiyaç duyulan metil grubu ise folat döngüsündeki metil-folattan gelmektedir. Metil-folattan ayrılan metil grubu B12 ile birleşerek metil-B12 (metil-kobalamin) oluşturur. Bu sayede B12 aktifleşir ve metiyonin döngüsünü çalıştırarak homosisteinin metiyonine dönüşümünü sağlar. Metiyonin döngüsü homosisteinden metiyonine, metiyoninden ise homosisteine dönüşüm şeklinde ardı sıra tekrarlayarak devam eder. Metiyonin homosisteine dönerken kısaca “SAMe” olarak adlandırılan “s-adenozil metiyonin” haline gelir. Metil veren başka moleküller de olmasına rağmen SAMe vücuttaki bütün biyokimyasal işlemler için en önemli, universal bir metil vericidir (metil donörü).

SAMe’nin ve diğer metil verici moleküllerin yapısındaki metil grubu aşağıda sıraladığımız biyokimyasal işlemlerin gerçekleşebilmesi için çok gereklidir:

- DNA’ya bağlanarak protein sentezini başlatır.

- Genlerin aktivasyonu veya susturulmasını sağlar.

- İmmün sistem üzerine etki ederek bağışıklık cevabını başlatır.

- Vücut için önemli olan antioksidan özellikli moleküllerin sentezlenmesini başlatır (glutatyon, sülfatlar vs).

- Karaciğerin toksinleri temizlemesine ve detoksa etki eder.

- Hücrenin enerji metabolizmasında rol alır (kreatin, ATP sentezi).

- Sinir hücreleri arasında iletişimi sağlayan dopamin, noradrenalin, adrenalin, serotonin, melatonin gibi mediyatör ve hormonların yapımını sağlar.

- Üre metabolizmasında rol alır (Amonyağın üreye dönüştürülerek vücuttan atılacak hale getirilmesi).

Yukarıda metilasyon basamaklarını biraz daha detaylandırarak şematize ettik. Şemamızda metilasyon işlemiyle ilgili 5 ayrı döngü olduğunu görüyorsunuz. Bu biyokimyasal döngüleri özellikle “dişli çark” şeklinde şematize ettik. Tıpkı bir makinanın dönen çarklarının birbirini çevirmesi gibi metilasyon işleminde de döngüler birbirini etkilemektedir. Eğer çarklardan bir tanesi yavaş çalışırsa diğer döngüler de bu döngüye ayak uydurmak zorunda kalacaktır. Bu döngülerin her birisindeki biyokimyasal işlemlerin gerçekleşmesinde çok sayıda enzim ve koenzim (vitamin ve mineraller) de görev almaktadır. Çok sayıdaki bu unsurları şemamıza özellikle koymadık. Her birisini tek tek ele almanın kafanızı karıştırmaktan başka bir işe yaramayacağını biliyoruz. Yalnız şunu bilmenizi istiyoruz: Metilasyonla ilgili biyokimyasal sürecin sağlıklı yürütülebilmesi için bu işlemlerde rolü olan tüm enzim ve koenzimlerin eksiksiz olarak fonksiyonlarını görmesi gerekmektedir. Genel bir bilgi olması açısından bu enzimlerden bazılarının kısaltılmış isimlerini buraya yazalım.  MS (Metiyonin sentaz), MR (Metiyonin redüktaz), MAT, BHMT, SAHH, CBS, ADA, AH, AGAT, GAMT vs. Bu isimleri bilmenizin size herhangi bir katkısı olmayacaktır. Burada bilinmesi gereken asıl önemli detay ise şudur: Bu enzimlerin yapımını ve işlevini yöneten genlerden bir ya da birden fazlasında mutasyon olması durumunda metilasyon işlemi değişik derecelerde etkilenebilmektedir. Mesela homosisteinin metiyonine dönüşümünde rol alan unsurlarda bir sorun varsa ve bu döngü gerektiği şekilde devam ettirilemezse vücutta homosistein miktarı artmaya başlar. Homosistein kükürtlü bir amino asittir. Kandaki seviyesinin yükselmesi birçok sağlık sorununa yol açabilmektedir.

Gen mutasyonlarının bir kısmı metilasyonu hızlandırırken, bir kısmı da yavaşlatıcı etkide bulunur. Bazen sistemi hızlandıran ve yavaşlatan birden fazla mutasyon olmasına rağmen metilasyon işlevinin bütününde bir aksama olmayabilmektedir. Yavaşlatan ve hızlandıran mutasyonlar sistemdeki dengeyi bozmaz ise sistemin bütününde herhangi bir aksama ortaya çıkmayabilmektedir. Son paragrafta söylediklerimize bir kere daha dikkatinizi çekerek şunu özellikle vurgulamak istiyoruz: Bir kişinin metilasyonla ilgili genlerinden bir tanesinde mutasyon saptanmış olması o kişide mutlaka bir metilasyon sorunu olacağı anlamına gelmemektedir. Eğer mutasyona bağlı olarak metilasyon döngüsünde ortaya çıkabilecek bir olumsuzluk başka bir gendeki ikinci bir mutasyonla dengelenirse sistemin bütününün dengesi bozulmadan biyokimyasal süreç aksamaksızın devam ettirilebilmektedir. Yukarıdaki resimde genler arasındaki bu “çekişme” şematize edilmiştir. Birden fazla gen mutasyonu olmasına rağmen karşılıklı denge bozulmazsa metilasyon döngüsü sorunsuz olarak devam ettirilebilmektedir.  

Daha fazla teorik bilgi yüküyle kafanızı karıştırmak istemiyoruz. O yüzden metilasyon mekanizmasının ayrıntılarına daha fazla girmeden biyokimyanın teoriğine burada son veriyoruz. Buraya kadar anlattıklarımızla vurgulamak istediğimiz ana fikir şudur: Metilasyon birbiri ile ilişkili birçok biyokimyasal işlemden oluşan önemli bir süreçtir. Bu süreçte birçok vitamin, mineral, enzim ve genler rol oynamaktadır. Saydığım bu unsurlardan herhangi birisinin eksikliği veya yapısındaki bozukluk birbiri ile ilişkili bu sistemin bütününü olumsuz yönde etkileyebilirken bazen de kişide birden fazla sorun olmasına rağmen biyokimyasal denge bozulmazsa herhangi bir olumsuzluk ortaya çıkmayabilmektedir.    

Birçok farklı gendeki mutasyonun metilasyonu bozabileceğini yukarıda da söyledik. Bunların arasında en sık karşılaştığımız genetik mutasyon MTHFR genindeki mutasyonlardır. Bu gen Metilen-Tetra-Hidro-Folat-Redüktaz (MTHFR) enziminin yapımını ve fonksiyonunu yönetir. MTHFR enziminin metil siklusunun önemli bir kavşağında bulunduğunu yukarıda da söylemiştim. Gendeki mutasyonun ağırlığına göre enzimin fonksiyonlarında değişik derecelerde bozukluklar ortaya çıkabilmektedir. Enzim normale göre daha yavaş çalışırsa metilasyon yavaşlamaktadır (5). Gen mutasyonu sonucunda metilasyonu yavaşlamış olan kişilerde bile eğer bu hastalar metil ihtiyacını azaltacak şekilde bir yaşam düzenini devam ettirirlerse vücuttaki bütün biyokimyasal süreçler sağlıklı bir şekilde gerçekleşebilmektedir. Eğer vücudun metil ihtiyacını artıran olumsuzluklar artarsa o zaman yavaş çalışan sistem bu ihtiyacı karşılayamaz hale gelir ve kişinin yaşamında bazı olumsuzluklar ortaya çıkmaya başlar.

Enflamasyona neden olan faktörler metil ihtiyacını artırır. Artan metil ihtiyacı zaten yavaş işleyen sistem tarafından karşılanamaz ve az miktardaki metil hızla tüketilirse bu durumda enflamasyonla başa çıkabilmek zorlaşır. Enflamasyonun giderek artması bir kısır döngüye neden olur. Bu tablo sadece MTHFR gen mutasyonu olan hastalarda meydana gelmez. Gen mutasyonu olmayan kişiler de enflamasyon yaratan sağlıksız koşullara maruz kalırsa artan metil ihtiyacını karşılayamayabilirler. Başka bir ifade ile metilasyon eksikliği veya bozukluğu sadece gen mutasyonu olan insanlarda ortaya çıkmaz. Gen mutasyonu olmayan insanlarda da metilasyonla ilgili sorunlar ortaya çıkabilmektedir.

22.Mayıs.2018

2. BÖLÜM İÇİN TIKLAYINIZ >>>

Yasal uyarı: Bu makale özgün bir yazı olup telif hakkı yazarlara aittir. Kopyalanarak başka mecralarda kullanılması durumunda hukuki yollara başvurulacaktır. Kopyalanmadan sayfamıza link verilebilir.