Dr. Gökşin Balım İç Hastalıkları-Dahiliye Uzmanı ÜÇÜNCÜ BÖLÜM Op.Dr. Tayfun Balım Beyin ve Sinir Cerrahisi Uzmanı
Bu yazıyı okumadan önce “BİRİNCİ BÖLÜM” ve “İKİNCİ BÖLÜM”ü okumanızı öneririm.
Mide asit salgısını azaltan ilaçların (proton pompa inhibitörleri PPI) tehlikeleri nelerdir?
Yazımızın ilk 2 bölümünde mide asidinin neden çok önemli olduğundan bahsetmiş ve asidin baskılanmasının yalnızca sindirim sistemini değil birçok vücut fonksiyonunu da olumsuz olarak etkileyeceğini maddeler halinde irdelemiştik.
Bu yazımı merak içinde okuyorsanız sizin de evinizde en az bir mide ilacı bulunma ihtimali oldukça yüksektir. Mideniz yanıyor, şişkinlik ve geğirmeleriniz oluyor, sindirim sorunları ve gazlanma yaşıyorsunuz, ilaç alınca rahatlıyor ve tedavi olduğunuzu düşünüyorsunuz. Fakat ilaçları bir türlü bırakamıyorsunuz. İlacı bırakınca, ya da bir süre ara verince şikayetleriniz yeniden alevleniyor ve bu yüzden tekrar ilaç kullanmak zorunda kalıyorsunuz. Neden böyle olduğuna da bir türlü cevap bulamıyorsunuz.
Peki, hiç kendinize sordunuz mu? Bu ilaçlar sizi gerçekten tedavi ediyor mu? Asit salınımını engelleyen ilaçları kullanırken acaba hangi risklere maruz kalıyorsunuz? Yazımızın bu bölümünde işte bu soruların cevaplarını bulacaksınız.
Midesinde ekşime, yanma, şişkinlik, geğirme gibi şikayetleri olan Ayşe Hanım ya da Ahmet Bey’e “Şikayetinizin sebebi neymiş?” diye soracak olursanız "Midem fazla asit üretiyormuş”cevabını alma ihtimaliniz oldukça yüksektir. Yıllardır mide yanması, ekşimesi, hazımsızlık, reflü ve peptik ülser hastalığına mide asit artışının neden olduğu ve ilaçlarla mide asidi baskılandığında bu hastalıkların tedavi edilebileceği savunuldu. Dolayısıyla mide asidini uzun süreli olarak baskılayan ilaçların kullanımı yaygınlaştı. Bu ilaçların en yaygın olanı “proton pompa inhibitörleri” (PPI) olarak adlandırılan ve sonu “prazol” ile biten kimyasalları içeren ilaçlardır. Bu ilaçlar aşağıda sıralanmıştır.
- Omeprazol (losec, omeprol, prosek vb.),
- Esomeprazol (nexium, esoblok, esopro vb.),
- Lansoprazol (lansor, aprazol, lansazol, degastrol, helikol, opagis, vogast, zoprol vb.),
- Pantoprazol (panto, pantpas, pulcet, protonex, panthec, pandev, ulcoreks vb.),
- Rabeprazol (pariet, prabex, rabby-D vb.)
Amerikan istatistiklerine göre proton pompa inhibitörleri, dünyada en çok reçete edilen ilaçlar arasında kolesterol ilaçlarından sonra ikinci sırada yer almaktadır ve milyar dolarlık ilaç piyasasında en başta reçete edilen ilaçlar arasında önemli bir yere sahiptir. Sağlık Bakanlığı verilerine göre ülkemizde her yıl 2 milyar kutuya yakın ilaç yazılmaktadır. Bu rakamın 286 milyon kutusunun mide ve bağırsak ilaçları olduğu biliniyor (1).
PPI’lar güvenli ilaçlar olarak lanse edilmelerine rağmen son yıllarda yapılan çalışmalar bu ilaçların bağırsak flora bozukluğu, gıdaların emilimine engel olma, kardiyovasküler hastalıklar, böbrek hastalığı, Alzheimer ve demans riskini artırmaya kadar çok sayıda yan etkileri olduğunu göstermiştir.
Proton pompası nedir, vücutta ne yapar? Proton pompa inhibitörü ne demektir?
PPI grubu ilaçların vücuda verdiği zararları anlayabilmek için nasıl etki gösterdiklerini bilmek gereklidir. Proton pompaları midedeki asit üreten “parietal” hücrelerin zarında bulunan ve midenin asit üretmesini sağlayan yapılardır. PPI grubu ilaçlar proton pompasının çalışmasını durdurarak parietal hücrelerden salgılanan asit miktarını azaltırlar. Ancak proton pompaları sadece mide hücrelerinde bulunmaz.
Vücudun hemen her hücresinde bulunan mitokondriler hücrelerin enerji santralleridir. Mitokondrilerde karbonhidrat ve yağlardan ATP adı verilen enerji molekülleri elde edilir. Proton pompaları bir elektrik potansiyeli yaratarak mitokondrilerde enerji molekülleri olan ATP oluşumunu sağlar. Proton pompasının çalışması ilaçlar ile durdurulursa hücreler yeterli enerji elde edemez. Enerji elde etmek için verimsiz yollara (anaerobik metabolizma) başvurmak zorunda kalır. Proton pompaları PPI ilaçları ile durdurulursa mide asidi azalır ancak vücuttaki diğer hücrelerin verimli enerji elde etme yolu da kapatılmış olur. Bu durum halsizliğe ve birçok sağlık problemine yol açabilir.
Proton pompa inhibitörlerinin her ne kadar mide parietal hücrelerindeki proton pompasına spesifik olduğu söylense de araştırmalar mide dışındaki hücrelerde de etkili olduklarını göstermektedir (2),(3). Diğer bir deyişle, bu ilaçlar kimyasal yapıları gereği diğer hücrelerdeki proton pompalarına da bağlanabilmektedirler.
PPI’ların proton pompaları ile yaptığı bağ çözülemez (irreversible) bağlardır. Bu bağın ancak çok güçlü bir antioksidan olan glutatyon tarafından çözülebildiği ve bu süre boyunca pompanın çalışmasının durdurduğu ifade edilmektedir (4).
Peki, PPI’ların zararları nelerdir?
PPİ grubu ilaçlar tüm vücut hücrelerini etkiler ve bundan dolayı da birçok organda soruna yol açabilirler. Kalp krizi geçirme riskinde artış, böbrek hastalığı, Alzheimer, demans gibi önemli hastalıklar örnek olarak verilebilir. Bunun yanı sıra bağırsak florasını tahrip ederler ve besin öğelerinin emilimine de engel olurlar. Kısaca tüm vücut sağlığını olumsuz etkilerler. Şimdi sırasıyla bu hastalıklara nasıl neden olduklarını holistik bakış açısı ile inceleyelim.
1- Bağırsak florasını tahrip ederler: Bağırsak florasının öneminden daha önceki yazılarımda ayrıntılı olarak bahsetmiştim. Bağırsaklarda yaşayan flora bakterileri kişinin içinde bulunduğu çevre koşullarından etkilenir. Çevresel değişiklere son derece duyarlıdırlar. Son yapılan çalışmalarda bağırsaklarda yaşayan bakteri çeşitliliğinin PPI kullanımı ile değiştiği ve floranın olumsuz etkilendiği gösterilmiştir.
Son literatürlerde PPİ kullanımının iki farklı mekanizma ile bağırsak flora bakterilerini etkilediği belirtilmektedir.
1- Probiyotik bakterilerin hücrelerinde de proton pompaları vardır. PPI grubu ilaçlar doğrudan flora bakterinin proton pompalarını hedefleyerek çalışmasını durdurur. Yaşamlarını sürdürebilmek için gerekli olan enerjiyi üretemeyen flora bakterilerinin tahrip olması kaçınılmaz bir sonuçtur (5).
2- Ortamın asit değerinin pH olarak ifade edildiğini yazımın ilk bölümünde anlatmıştım. pH değeri midede olduğu gibi bağırsak sağlığı için de çok önemlidir. Ayrıca bağırsaklarda yaşayan flora bakteri toplulukları için de çok güçlü bir düzenleyicidir. Bakteriler pH değişikliklerinden doğrudan etkilenirler.
- PPI grubu ilaçlar pH değişikliği oluşturarak florayı etkileyebilirler (5),(6).
- Mide asidi bedenin en önemli savunma mekanizmalarından birisidir. Bedenin ağız, burun, boğaz boşluğundan sonra yabancı maddelerle ilk karşılaştığı bölümdür. Mide asidi hastalık yapan bakterilerden tutun da birçok kimyasal toksik maddenin de eritilmesini ve yok edilmesini sağlayan koruyucu bir unsur olarak görev yapar. Mide asidi azaldığında ise mide asidi ile sindirilip yok edilebilecek birçok zararlı bakterinin bağırsaklara kadar ulaşarak, yerleştiği tespit edilmiştir (8),(9).
- Birçok yeni çalışmada, PPI grubu ilaçların genel bakteri çeşitliliğini azaltarak florayı değiştirdiği gösterilmiştir (7),(8). Fırsatçı, patolojik ve zararlı bakterilerin (enterococcus, streptococcus, staphylococcus vb.) sayısının arttığı gözlenmiştir (8).
- Mide asit baskılayıcı ilaç kullanımı ile pnömoni ve bağırsak enfeksiyonu riskinin artması arasında bir ilişki olduğu bulunmuştur (10),(11).
- PPI kullanan bireylerde ince bağırsakta aşırı bakteri çoğalması (small intestinal bacterial overgrowth-SIBO) görülme oranının arttığı ifade edilmektedir (12). SIBO pek çok kronik hastalığın altında yatan sebeplerden biri olarak kabul edilmektedir.
- Çalışmalar PPI grubu ilaçların bağışıklık hücresi olan nötrofillerin fonksiyonlarını bozarak bağışıklık sistemini zayıflattığını göstermektedir (13).
Yukarıda paylaştığım çalışmalar yeterli mide asit salgısının, sindirim sistemini bakteri akınından koruduğuna, sindirim sistemi sağlığını desteklediğine ve hayati öneme sahip olduğuna işaret etmektedir.
2- Reflüye neden olabilirler: Reflü tedavisinde kullanılan bir ilacın kendisinin reflüye sebep olması çok ilginç bir tezattır. Yazımı okuyan bazı okurlarımın “Ama ilaç kullandığım zaman şikayetlerim düzeliyor. İlaç reflüye neden oluyorsa benim şikayetlerim nasıl geçiyor?” diye sorduğunu duyar gibiyim.
Mide asidi azaldığında mide içeriğinin özofagusa geri kaçışı artar ancak asit düzeyi ilaçlarla iyice baskılandığı için düşük asit özofagusun dayanma sınırını aşmazsa şikayete neden olmayabilir. Ortadan kalkan sadece şikayetlerdir; reflü ise devam eder. İlaç alırken şikayetlerin tam olarak geçmemesinin nedeni de budur. İlaçlar ancak 16 ila 20 saat süreyle mide asidini özofagusa hasar vermeyecek seviyede tutabilir. Geri kalan saatlerde mide asit seviyesinde bir miktar yükselme olması durumunda reflü şikayetleri yeniden ortaya çıkabilmektedir. Böyle bir durumda hastalar, ya ilacın dozunu, ya da gün içindeki alım sıklığını artırmak zorunda kalırlar.
Bedenimizde normal fizyolojik düzenin dışında bir değişiklik meydana geldiğinde vücut her zaman iç dengesini (homeostazis) korumaya yönelik bir çabaya girişir. PPI kullanımı ile mide asidi baskılandığında vücut “gastrin” üreterek bu durumu telafi etmeye çabalar. Gastrin mide asit yapımını uyaran hormondur. Yüksek düzeyde gastrin salgılanması asit üreten mide parietal hücrelerinde büyümeye sebep olur (14),(15). Parietal hücreler büyüdüğünde daha çok mide asidi üretme kapasitesine sahip olurlar. Bu da daha çok proton pompası demektir. Eğer PPI tedavisi kesilirse veya hastalar ilaç almayı unutursa asidin tepki olarak fazla artışına bağlı bir tablo ortaya çıkar. Bu klinik tabloya “rebound asit hipersekresyonu” adını veriyoruz. Rebound durumunda mide ve reflü şikayetlerinde artış yaşanır (16). Bu durum 8 haftaya kadar devam edebilir. İlaç tedavisinin sonlandırılması ile şikayetlerinin tekrarladığını gören bu hastalar mecburen ilaç kullanımına devam etmek zorunda kalırlar.
3- Mide kanserine neden olabilirler: Mide asidinin azalması mide kanseri için önemli bir risk faktörüdür. PPI grubu ilaçlar mide asidini azaltarak yazımızın 2.Bölümde anlattığımız mekanizma ile mide kanserine yol açabilmektedirler.
4- Kemik sağlığını bozarak osteoporoza yol açarlar: Mikro besin öğeleri (kalsiyum, magnezyum, B12 vitamini, C vitamini) kemik metabolizmasında doğrudan görevleri olan ve kemik sağlığı açısından çok önemli unsurlardır. Eksiklikleri kemik sağlığını bozarak osteoporoza neden olur.
- 2010 yılında FDA (Amerika Gıda ve İlaç Dairesi) yüksek dozda ve uzun süreli PPI grubu ilaçların kullanımının kalça, el bileği ve omurga kırıkları riski artırdığı konusunda tüketicileri ve sağlık birimlerini uyarmıştır (17).
- Araştırmacılar ileri yaş grubunda uzun süreli PPI kullanımı ile kırık riski arasında bir bağlantı olduğunu ifade etmektedirler (18). Sadece ileri yaş grubunda değil genç erişkinlerde de benzer bir ilişki gösterilmiştir(19).
Osteoporoz konusunda daha geniş bilgi için “Osteoporoz” yazımızı okumanızı öneririm.
5- Zihinsel fonksiyonları olumsuz etkileyerek Alzheimer ve demansa neden olabilirler: PPI kullanımı ile zihinsel fonksiyonların bozulduğu birçok çalışmada ortaya konulmuştur.
- Beyin hücrelerinin arasındaki iletişiminde kullanılan enerjinin de proton pompaları vasıtasıyla sağlandığı bilinmektedir. Proton pompalarının çalışması PPI grubu ilaçlar ile durdurulduğunda zihinsel fonksiyonların da bozulacağı ifade edilmektedir (20).
- PPI grubu ilaçları kullanan kişiler ile kullanmayanlar karşılaştırıldığında demans riskinin kullananlarda arttığı gösterilmiştir (21),(22).
- Görsel hafıza, dikkat, planlama koordinasyon ve çalışma fonksiyonlarının değerlendirildiği bir çalışmada bu ilaçları kullananlarda bu fonksiyonların belirgin şekilde bozulduğu dikkat çekmektedir (23).
- PPI kullanımının amiloid proteininin metabolizmasını etkileyerek Alzheimer hastalığına neden olabileceği üzerinde durulmaktadır (22),(24),(25).
6- Kardiyovasküler hastalıkların riskini artırırlar: Son dönemlerde PPİ grubu ilaçların kardiyovasküler sistem üzerindeki etkilerini aydınlatmaya yönelik çok sayıda araştırma yapılmıştır.
- PPI kullananlarda diğer antiasit ilaç kullananlara göre kalp krizi geçirme riskinin önemli ölçüde arttığı gösterilmiştir(26).
- PPI grubu ilaçların kan damarlarının gevşeyip, genişlemesini sağlayan nitrik oksit üretimini azalttığı ve bu yolla kardiovasküler hastalık riskini artırdığı ifade edilmektedir (27).
- PPI kullanımının damar duvarının yaşlanmasını hızlandırdığı ve dolayısı ile kardiovasküler hastalık riskini artırdığı bulunmuştur (28).
7- Böbreklere zarar verir: PPI grubu ilaçların zarar verdiği organlardan birisi de böbreklerdir. Bu ilişkiyi gösteren çok sayıda çalışma yapılmıştır (28),(29),(30).
8- Enflamatuvar bağırsak hastalıklarına neden olabilirler: Adenozin bağırsaklarda enflamasyonu azaltan bir mediyatördür. Crohn hastalığı ve ülseratif kolit gibi enflamatuvar bağırsak hastalıklarında enflamasyonu gidererek hastalığın seyrini olumlu etkilemektedir (31). PPI grubu ilaçlar adenozin düzeyini azaltarak enflamatuvar bağırsak hastalıklarına neden olabilmektedirler (32).
9- Besinlerin emilimini bozarlar: Mide asidi, birçok makro ve mikro besin unsurlarının emilimi için gereklidir. PPI uzun süreli kullanımları ile bu besin ögelerinin emilimi bozulmaktadır.
- PPI kullanan kişilerin B12 vitamini, C vitamini, kalsiyum, demir, magnezyum gibi birçok vitamin ve mineral eksikliği riski ile karşı karşıya oldukları gösterilmiştir (33),(34),(35),(36).
Uzun süreli PPI kullanımı mide hücrelerinin fizyolojisini ve yapısını değiştirir. Bu durum aynı zamanda altta yatan nedeni görmeden sadece belirtileri tedavi etmeye çalışan bir anlayışın başarısızlığını da gösteren bir örnektir. Farelerde yapılan bir çalışmada mide asidini salgılayan parietal hücrelerin 54 gün ortalama ömürlerinin olduğu ve bu sürenin sonunda yenilenebilme kapasitesine sahip oldukları gösterilmiştir (37). Ancak insanlarda PPI kullanımı sonrası parietel hücre yenilenmesinin nasıl gerçekleştiği ve kalıcı bir hasar meydana gelip gelmediği tam olarak araştırılmamıştır. Kliniğimizde tedavi gören hastalarımızdaki gözlemlerimize göre, bu hastalarda proton pompa inhibitörleri kesilip, gerekli önlemler alınıp, düzenlemeler yapıldıktan sonra şikayetlerin kısa bir süre içinde düzeldiğine tanık olmaktayız. Bu klinik gözlemim, insanlarda da parietal hücrelerin yenilenebileceğine dair bir bulgu olarak kabul edilebilir.
Bu yazıda sizlerle paylaştığım çalışmalar dışında PPİ grubu ilaçların düşünüldüğü kadar güvenli olmadığını gösteren daha pek çok başka çalışma yapılmıştır.
Birçok durumda reflü, peptik ülser, hazımsızlık, midede yanma ve ekşime gibi şikayetlerin nedeni asit artışı değil, düşük asit üretimi ile bağlantılıdır. Yazımın ilk bölümünde de belirttiğim gibihastalarımın tedavisi sırasında da bu duruma yakından tanık olmaktayım. PPI grubu ilaçları keserek hastanın ihtiyacına göre uyguladığımız çeşitli yöntemlerle mide asidinin artmasını sağladığımızda, şikayetlerin süratle kaybolduğunu ve kalıcı iyileşmenin gerçekleştiğini gözlemlemekteyim. PPI, H2 reseptör antagonistleri ve antiasit ilaçları kullanmak sadece belirtileri tedavi ederek geçici bir çözüm sağlar. Bu ilaçlarla maalesef kalıcı bir tedavi olanağı yoktur.
Yazımızın 3. bölümünü burada bitiriyoruz. Bundan sonraki son bölümde Helikobakter Piloriden bahsedeceğim.
Sonraki bölüm (4.Bölüm) için TIKLAYINIZ.
30.Ekim.2016
Yasal Uyarı: Bu makale özgün bir yazı olup telif hakkı yazarlara aittir. Kopyalanarak başka mecralarda kullanılması durumunda hukuki yollara başvurulacaktır. Kopyalanmadan sayfamıza link verilebilir.